雜合腎臟替代治療對膿毒癥合并急性腎損傷 患者生命體征及感染指標(biāo)的影響

郝 鵬，李 旭，李曉峰，梁彥平，何 清

膿毒癥與急性心肌梗死長期困擾著人類健康，也分別是人類感染性與非感染性死亡中排名最靠前的兩大疾病。膿毒癥的治療近年來雖取得了長足的進展，但其病死率、發(fā)病率始終居高不下，全世界每年有數(shù)百萬膿毒血癥新增患者，最終將近百分之二十的患者因它而失去生命，且這一數(shù)值可能被低估，因為在一些不發(fā)達的國家或地區(qū)并未建立起全國范圍的流行病學(xué)研究調(diào)查，我國有研究顯示嚴(yán)重膿毒癥患者病死率則更高[1]。如何才能降低膿毒癥患者的病死率已經(jīng)成為重癥醫(yī)學(xué)不得不面對的問題。

膿毒癥患者常常會伴有多器官功能衰竭，腎臟又是最易受累的器官之一，常常在起病初期就會出現(xiàn)少尿、血肌酐升高、排酸能力下降等問題，進而引發(fā)其他器官多米諾骨牌式的崩塌。常常需要盡早開展腎臟替代治療以緩解或逆轉(zhuǎn)這一趨勢。目前用于膿毒癥治療的血液凈化模式種類眾多，隨著血液凈化治療的介入，一些營養(yǎng)成分、微量元素、血管活性藥物、抗生素藥物等的清除也相應(yīng)增加，白蛋白也會有一定程度的丟失，同時增加了患者的出血風(fēng)險。傳統(tǒng)的連續(xù)性腎臟代替治療時間通常超過24 h、甚至達到96 h以上[2]，持續(xù)腎臟替代治療平衡酸堿穩(wěn)定血流動力學(xué)的同時也不可避免的丟失了相當(dāng)多的營養(yǎng)成分[3]。血液灌流（Hemoperfusion，HP）是近年來一種較新的血液凈化模式，因選取的灌流器材質(zhì)不同可發(fā)揮對不同物質(zhì)的吸附作用（如各種抗體、炎癥介質(zhì)、毒物等）。血液灌流可以減少膿毒癥患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)水平并降低其病死率[1]。

HRRT是一種全新的血液凈化模式，可以縮短單次連續(xù)腎臟替代療法（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）的治療時間，改為間斷多次CRRT聯(lián)合HP的治療模式。這種組合治療模式，既保留了CRRT的腎臟替代作用，又發(fā)揮了CRRT及HP協(xié)同清除炎癥因子的作用；由于每天治療時間較短、非連續(xù)性，減少了治療藥物及營養(yǎng)物質(zhì)的丟失，降低了出血風(fēng)險，節(jié)省了大量人力物力，也便于患者接受其他診斷和治療。為了確定更優(yōu)的膿毒癥腎臟替代治療模式，國內(nèi)外學(xué)者正積極進行各種研究，本文正是廣泛閱讀文獻后的一種探索，現(xiàn)將膿毒癥患者使用雜合腎臟替代治療報到如下。

1 資料和方法

1.1資料選取2015-10至2017-09在新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院呼吸科、腎內(nèi)科、綜合重癥加強護理病房（Intensive Care Unit，ICU）、急診科及急診重癥監(jiān)護室（Emergency Intensive Care Unit，EICU）收住的膿毒癥患者108例，其中男性55例，女性53例，平均年齡（63.11±13.16）歲。

1.2資料篩選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；APACHEⅡ評分≥15分；AKI≥2期；無血液凈化治療的絕對禁忌癥；同時至少取得患者或患者家屬一方的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：危急生命的高鉀血癥；嚴(yán)重的代謝性酸中毒；影響氧合的肺水腫者；長期透析者；長期服用免疫抑制劑者；孕婦；腎臟移植術(shù)后患者；出血風(fēng)險高者。

本研究取得了新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3方法

1.3.1對照組對照組按膿毒性治療指南[5]給予除腎臟替代治療以外的常規(guī)治療，包括容量復(fù)蘇、抗感染、糾正酸中毒、補充血液制品、以目標(biāo)血壓為導(dǎo)向的使用血管活性藥物、適度的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持、預(yù)防深靜脈血栓及應(yīng)激性潰瘍、呼吸機輔助通氣等。根據(jù)實際情況對患者選擇相應(yīng)的治療。當(dāng)對照組患者在出現(xiàn)血清鉀離子大于6.5 mmol/L并出現(xiàn)心電圖改變、PH小于7.15、利尿劑無法糾正的肺水腫、BUN大于40 mmol/L四種情況中的一種時予行血液凈化治療。

1.3.2觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用雜合腎臟替代治療模式即連續(xù)性血液透析濾過（Continuous Venovenous Hemodiafiltration，CVVHDF）聯(lián)合HP的模式。方法：建立頸內(nèi)靜脈或股靜脈置管，根據(jù)患者的血常規(guī)及凝血常規(guī)調(diào)整肝素抗凝方案，血流量200±50 ml/min、前稀釋法液體流量給與25 mL/（kg·h）。透析液及置換液處方為0.9%NaCl 2000 ml、滅菌水500 ml、5% NaHCO3注射液125 ml、10%葡萄糖酸鈣注射液24 ml、50%葡萄糖注射液10 ml、10%氯化鉀注射液8 ml、25%硫酸鎂注射液2 ml。總體治療時間為8 h，不同患者超濾量根據(jù)病情給予個體化方案調(diào)整。治療首先采用CVVHDF聯(lián)合HP的模式治療2 h后去除灌流器，然后予CVVHDF治療6 h后結(jié)束治療。每日治療1次，當(dāng)患者非利尿藥物作用下24 h自然尿量達1 000 ml時予停止血液凈化治療。

1.4觀察指標(biāo)（1）患者入院治療前及治療后24 h、48 h心率、體溫、平均動脈壓；（2）患者治療前及治療后24 h、48 h的白細胞、血乳酸及血漿降鈣素原水平。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 19.0中文版軟件進行數(shù)據(jù)分析；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表述，方差齊的兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）即M（QR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗； 兩組治療24 h及48 h前后的生命體征、PCT、WBC、Lac水平采用重復(fù)測量的方差分析；計數(shù)資料用頻數(shù)與百分數(shù)（%）描述，兩組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料本研究共收集膿毒癥合并AKI患者116例，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)排除服用免疫抑制患者3例，未完成血液凈化治療的患者5例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥合并AKI患者共108例，其中男性55例，女性53例，平均年齡（63.11±13.16）歲。患者入組前基礎(chǔ)腎功能、危重癥評分、感染源發(fā)病灶及基礎(chǔ)病等基本信息見表1。

表1 研究人群基本信息比較

2.2治療后結(jié)果比較兩組患者治療前，治療24 h后、48 h后心率、平均動脈壓、體溫、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、白細胞（White Blood Cell，WBC）、血乳酸（Blood Lactic Acid，LAC）經(jīng)Mauchly球形度檢驗結(jié)果顯示，P值均小于0.05，不符合球形度。因此采用Greenhouse-Geisser檢驗對組間及分組與時點的交互效應(yīng)進行檢驗。結(jié)果顯示：治療48 h后觀察組平均動脈壓、PCT、Lac明顯好于未使用雜合腎臟替代治療的對照組，時間與分組間存在交互效應(yīng)，且組間差異具有顯著性（P＜0.05），見表2。

表2 觀察組、對照組治療前，治療24 h后及48 h后心率、平均動脈壓、體溫、PCT、WBC及l(fā)ac水平。（±s）或M(QR)

表2 觀察組、對照組治療前，治療24 h后及48 h后心率、平均動脈壓、體溫、PCT、WBC及l(fā)ac水平。（±s）或M(QR)

項目 對照組（n=54） 觀察組（n=54）治療前 治療后24 h 治療后48 h 治療前 治療后24 h 治療后48 h心率（次/分） 98.85±19.00 88.81±13.69 82.41±11.43 97.65±20.07 86.09±14.56 75.50±10.14平均動脈壓（mmHg） 66.24±14.19 68.56±12.2 69.87±7.99 67.11±13.38 72.63±9.26 78.54±7.34體溫（℃） 38.46±0.63 38.21±0.66 37.74±0.63 38.48±0.63 38.085±0.70 37.45±0.68 PCT（ng/ml） 17.1（9.9,28.9）14.6（8.5,30.6） 9.7（8.0,24.6） 15.2（12.0,25.3） 11.9（9.0,16.2） 7.2（5.2,11.9）WBC（10^9/L） 16.34±2.56 15.08±2.25 14.16±2.11 16.93±4.94 14.55±4.60 13.16±3.57 Lac（mmol/L） 6.99±2.93 4.68±3.13 4.25±3.33 6.79±3.82 3.72±2.47 2.76±2.40

3 討 論

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，人均壽命的不斷增長，人口老齡化的趨勢也逐漸顯現(xiàn)。放眼世界，無論是經(jīng)濟偏落后的非洲國家，還是正在迎頭趕上的亞洲國家，甚至相對發(fā)達的西方國家，人們都長期遭受著感染的折磨，尤其是重癥感染引起的膿毒癥儼然成為億萬患者最終走向康復(fù)的攔路虎。全球每年有數(shù)百萬人患上膿毒癥，將近1/5的膿毒癥病人最終因其失去了生命[6]。世界上危重癥領(lǐng)域最權(quán)威的兩大機構(gòu)美國重癥醫(yī)學(xué)會與歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)會也多次發(fā)表關(guān)于Surviving Sepsis Campaign的聯(lián)合聲明，幾度更新診治規(guī)范，但成效甚微，時至今日全世界每天都有數(shù)以萬計的患者因膿毒癥而去世。如何降低膿毒癥患者的發(fā)病率與病死率已經(jīng)成為危重癥領(lǐng)域最迫切需要解決的問題。

上世紀(jì)初人們發(fā)現(xiàn)了青霉素后讓醫(yī)生們都曾束手無策的感染突然變得有藥可醫(yī)，但好景不長，隨著大劑量抗生素的濫用，菌株耐藥問題日漸明顯。當(dāng)前全球每年死于超級細菌的人數(shù)高達70多萬，面對危重感染抗生素主宰一切的時代一去不復(fù)返。但體外機械輔助生命支持的迅速崛起，越來越多的危重癥病人依靠體外生命支持治療從獲新生。當(dāng)下血液凈化也被越來越多的專家學(xué)者寄予厚望，近年來雜合腎臟替代治療也在眾多血液凈化模式中嶄露頭角。

持續(xù)腎臟替代治療具有強大的平衡酸堿、穩(wěn)定容量、清除機體有害物質(zhì)的能力[7]。本研究選用了持續(xù)腎臟替代治眾多模式中的一種，雜合腎臟替代治療模式及持續(xù)，即連續(xù)性血液透析濾過聯(lián)合血液灌流，既保留了連續(xù)性血液透析濾過的腎臟替代作用，又能最大程度發(fā)揮兩者協(xié)同清除炎癥因子的作用[8]。本研究中觀察組患者的平均動脈壓明顯好于對照組可能主要有兩大原因，一是膿毒癥患者常常會伴發(fā)有代謝性酸中毒，外周血管擴張明顯，有效回心血量銳減，并且酸血癥的情況下機體對兒茶酚胺極不敏感都是造成膿毒癥患者平均動脈壓偏低的主要原因。二是膿毒癥患者機體會發(fā)生全身炎癥反應(yīng)，大量炎癥因子的釋放加大了血管的滲透性，大量血管內(nèi)的液體滲漏到組織間隙當(dāng)中，這也常常是膿毒癥患者即使補充大量的白蛋白后仍會出現(xiàn)胸腹腔積液與組織水腫的情況[9]。本研究觀察組膿毒癥患者平均動脈壓明顯優(yōu)于對照組正是腎臟替代治療平衡了酸堿，減輕了外周血管的過度擴張，加上血液灌對炎癥因子等大分子物質(zhì)的清除，關(guān)閉了血管內(nèi)容量通向第三間隙移動的大門，最大程度的保證了機體的有效循環(huán)血量。血液凈化對部分致熱源也有一定的清除能力,對體溫的恢復(fù)有正向作用[10]，但本研究并未觀察到雜合腎臟替代治療對膿毒癥合并急性腎損傷患者心率與體溫的正向作用，可能與本研究腎臟替代治療的持續(xù)傳統(tǒng)CRRT持續(xù)時間短有關(guān)，但腎臟替代治療的持續(xù)時間目前學(xué)術(shù)界還無定論[11]，也是目前腎臟替代治療主要研究的方向之一。

血乳酸是膿毒癥患者非常重要的一個指標(biāo)，尤其是膿毒癥3.0后血乳酸水平是診斷膿毒性休克必不可少的的指標(biāo)。組織灌注是否充分也有賴于它[12]，當(dāng)機體出現(xiàn)組織灌注不足，心肺等氧輸器官無法將氧料送至其他器官與組織時，葡萄糖在無氧條件下發(fā)生糖酵解就會產(chǎn)生乳酸，這也是膿毒癥患者乳酸生成增多的主要原因。而乳酸的代謝主要集中在肝臟、腎臟和骨骼肌，當(dāng)病人正處于膿毒癥進展期時這些器官又常常處于缺血缺氧狀態(tài)，對乳酸的清除能力自然也不足，進一步加重了乳酸的堆積。而腎臟替代治療不單單起到了部分乳酸代謝的功能[13]，更主要的是其穩(wěn)定酸堿，平衡容量，穩(wěn)定血流動力學(xué)的功效。糾正了酸血癥使血管恢復(fù)了原有的張力，機體也對兒茶酚胺再次敏感。清除了炎癥因子等大分子物質(zhì)改善了血管通透性，使液體不過度流向組織間隙。合適的容量水平與合理的血管通透性可最大程度限制肺水腫的發(fā)生及進展，最終使心、肺兩大氧輸送器效能發(fā)揮到最大。當(dāng)氧料可以送至各個器官及組織時機體也不在需要葡萄糖發(fā)生糖酵解來供能，乳酸產(chǎn)生的源頭得到扼制，這一點與我們的研究結(jié)果也不謀而合。血漿降鈣素是我們臨床工作中評價感染的一個重要指標(biāo)，其水平的高低常常與感染細菌的類型相關(guān)外，也常常與感染的嚴(yán)重程度相關(guān)[14]。眾所周知細菌內(nèi)毒素在PCT的產(chǎn)生過程中擔(dān)任了重要角色，而內(nèi)毒素又是革蘭氏陰性桿菌細胞表皮，所在陰性桿菌感染時PCT升高的異常明顯。從我們的研究也可以發(fā)現(xiàn)觀察組的PCT遠優(yōu)于對照組，PCT的下降除了與血液對內(nèi)毒素的清除作用外，更主要仍莫過于血流動力學(xué)的改善。眾所周知腸道內(nèi)寄生大量的微生物構(gòu)成了腸道微生態(tài)，有助于機體對食物的分解代謝，其中也有相當(dāng)一部分有潛在可能致病的陰性桿菌。正常情況這些細菌都局限在腸道內(nèi)，但當(dāng)患者出現(xiàn)膿毒性休克時機體優(yōu)先保證心腦器官的灌注，腸道常常被暫時拋棄，此時腸道粘膜的屏障功能減退造成腸道內(nèi)細菌的移位入血。我們的雜合腎臟替代治療模式平衡了酸堿，清除有害物質(zhì)后為血流動力學(xué)恢復(fù)掃除了障礙[15]，也從源頭控制了PCT產(chǎn)生的來路[16]。白細胞在感染治療過程中沒有PCT敏感且相對滯后，本研究只留取治療前后48 h的結(jié)果可能是本研究白細胞水平結(jié)果陰性的主要原因。

綜上所述，短時間的雜合腎臟替代治療模式運用到膿毒癥合并急性腎損傷的患者中可以發(fā)現(xiàn)，雜合腎臟替代治療整合了持續(xù)性腎臟替代治療與血液灌流兩者的優(yōu)勢，可以穩(wěn)定膿毒癥合并急性腎損傷患者的血流動力學(xué)，提高平均動脈壓。改善膿毒癥合并急性腎損傷患者的組織乏氧，降低血乳酸水平，同時也有助于血漿降鈣素原的下降。但由于本研究樣本例數(shù)尚少，還有許多問題尚未解釋清楚，日后仍需更多深入的研究，從而為膿毒癥合并AKI患者選用何種的血液凈化模式提供依據(jù)。