急診滯留時間與需要入住ICU的膿毒癥患者的預后分析： 一項基于大型數據庫的回顧性隊列研究

黃敏強，匡 蕾，韓 偉

膿毒癥是一種因感染引起宿主反應失調從而導致多個器官功能障礙的綜合癥[1]，據統計，每年世界范圍內有1 940萬人因膿毒癥住院，并導致530萬人死亡[2]。2016年《拯救膿毒癥運動（Surviving Sepsis Campaign, SSC）指南》推薦在1 h內對疑似膿毒癥或感染性休克患者使用抗生素[3]，該建議也被納入2018年修訂的1 h SSC一攬子治療建議中[4]。

許多膿毒癥患者首先到急診科（Emergency Department, ED）接受初步的診斷和治療，在美國，每年大約有85萬例膿毒癥首診于急診科[5]，部分危重病人需要直接轉入重癥監護病房（Intensive Care Unit，ICU）行進一步治療[6]。然而，在許多國家，患者能否從ED快速轉入ICU是一個值得關注的問題[7]，由于床位緊張、ED資源占用等原因[8]，導致急危重癥患者在ED滯留時間延長，而這可能與患者的預后不良有關，包括住院死亡率增高、治療延誤和ICU住院時間延長等[9-10]。而膿毒癥患者延遲從ED入ICU，可能導致液體復蘇或抗生素使用等治療措施延遲；而一些回顧性研究也發現，抗生素給藥的延遲被證明與膿毒癥患者死亡率增加和器官功能障礙的嚴重程度有關[11-12]。然而，到目前為止，并沒有研究探討從ED入ICU的滯留時間與膿毒癥患者預后之間的關系。

因此，我們進行了一項基于大型數據庫的回顧性隊列研究，分析從ED滯留時間與需直接從ED轉入ICU的膿毒癥患者臨床結局之間的關系。

1 對象和方法

1.1數據來源此項研究的數據來源于重癥監護醫學信息數據庫（Medical Information Mart for Intensive Care III, MIMIC III），該數據庫是美國的一個大型、免費獲取的數據庫，由麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology, MIT）、飛利普醫療和貝斯以色列女執事醫療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC）聯合開發，涵蓋了2001-06至2012-10間在BIDMC住院的38 645名成年患者和7 875名新生兒共58 000余次住院資料。此次研究使用數據庫的版本為v1.4，于2018-06發布[13]。該數據庫的建立及發布得到了MIT和BIDMC機構審查委員會（Institution Review Board, IRB）的批準，并遵守美國《健康保險攜帶和責任法案》相關條款并進行了身份去識別化，以保護患者隱私。

任何遵守數據使用協議并完成“保護人類研究受試者”培訓的研究人員都可以使用該數據庫。本研究已獲取下載使用數據庫的資格（認證號：26210091）。MIT和BIDMC的IRB均豁免了研究簽署知情同意的要求，故本研究無需本院倫理委員會的批準和患者簽署知情同意書。部分查詢數據庫的代碼可以從網上公開的MIMIC代碼庫里下載[14]。

1.2研究人群研究納入所有首診于ED并直接從ED轉入ICU的成人（≥18歲）膿毒癥患者。膿毒癥使用Angus于2001年提出的方法來定義，即細菌或真菌感染并且伴有急性器官功能障礙[15]，采用相應的國際疾病分類第九版臨床修訂版（International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification, ICD-9-CM）編碼來確定。器官功能障礙包括心血管系統、呼吸系統、神經系統、血液、肝臟及腎臟等六大系統功能障礙。研究排除那些等待時間超過24 h以及缺乏重要分析數據的患者。

研究的自變量為患者在急診科的實際停留時間長度（Emergency Department Length of Stay, ED-LOS），定義為患者從ED掛號到實際轉入ICU時的時間，在數據庫查詢的語句為：intime-edregtime（intime為實際入住ICU的時間，edregtime為ED的掛號時間）。根據一些國家提出的4 h內急診科98%患者得到分流的時間目標[16-18]，研究將ED-LOS是否大于4 h，分為≤4 h組與＞4 h組。

1.3研究變量及數據提取從MIMIC III數據庫中提取的基線變量包括患者的人口統計學特征（年齡、性別、體重指數）、 疾病嚴重程度評分及基礎病。其中疾病嚴重程度評分包括入ICU第一個24 h的序貫器官衰竭（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）評分和簡化急性生理學評分（Simplified Acute Physiology Score II, SAPSII）[19]。之前有研究認為在夜間入住ICU的患者死亡率更高，所以也收集了患者轉入ICU的時間，且定義08:00至18:00為白班，18:00至次日08:00為夜班[20]；基礎病包括患者是否合并高血壓、慢性心衰、慢性阻塞性肺部、糖尿病、慢性肝病、慢性腎衰竭、腫瘤等。

使用結構化查詢語言（Structured Query Language，SQL）進行查詢數據庫和數據提取，使用的軟件為開源的PostgreSQL（v10.0）軟件及其前端軟件Navicat（v15）。

1.4 結局指標主要結局終點事件為住院期間死亡率和總住院時間，同時收集兩組間的臨床結局事件，包括：出現相關合并癥的比例、需要進行機械通氣的比例、需要使用血管活性藥物的比例、需要進行腎替代治療的比例等。收集與膿毒癥有關的合并癥包括：Elixhauser合并癥評分[21]、休克、48 h出現急性腎損傷（AKI）、急性肝損傷、凝血異常及血小板減少等，其中休克定義為低血壓（MAP＜65持續≥30 min或需要用升壓藥物）+乳酸≥2mmol/L。

1.5異常及缺失值的處理在MIMIC III數據庫中常有數據異常值及數據缺失。研究將異常值定義為大于1.5倍的四分位距（interquartile range, IQR）。如果存在異常值，則將這些異常值更改為相鄰IQR值的1.5倍。對于缺失值，檢查變量的數據缺失機制是否為隨機缺失（Missing At Random，MAR），若為MRA則采用多重填補方法處理，將未缺失變量的平均值插補成缺失變量的數值。

1.6傾向性評分匹配本研究建立傾向性評分匹配（Propensity Score Matching, PSM）模型以平衡基線特征及減少偏差和混雜變量的影響，以便對兩組患者進行更合理的比較。用標準化平均數差（STD Mean Difference, SMD）描述各組間的相似性。嚴重不平衡被定義為SMD≥0.1。本研究采用最鄰近匹配，卡尺寬度為0.02進行1: 1配對。

1.7統計方法用Kolmogorov-Smirnov檢驗所有連續變量的正態性，研究的連續變量均不符合正態分布，故以中位數四分位間距（Median-Interquartile Range, M-IQR），即中位數（P25，P75）的形式呈現，使用Mann-Whitney U檢驗進行比較。分類變量以頻率或比例表示，采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。進一步行多因素logistic回歸分析探討ED-LOS及其它不同變量對院內死亡率、機械通氣及腎臟替代治療等臨床結局的影響，并計算logistic回歸模型的一致性指數（Concordance index, C-index），以評估模式的預測準確性；根據ED-LOS是否大于4 h繪制Kaplan-Meier生存曲線，以顯示兩組患者28天的生存率，并用log-rank檢驗進行比較。

以上的統計分析均采用R語言（版本3.6.2）進行，使用“Matchit”、“ROCR包”等軟件包完成傾向評分匹配及C-index計算。雙側P值＜0.05被認為具有統計學意義。

2 結 果

2.1研究人群及基線特征篩查數據庫的53 330名≥18歲的成人患者，提取出17 267例符合Angus標準的膿毒癥患者，15 054例為第一次入ICU的患者；4 960例由急診直接轉入ICU，進一步排除8例等待時間超過24 h及34例有重要分析數據缺失的患者，最后得到4 918例患者作為研究人群，根據ED-LOS是否大于4 h，2 984例患者（60.68%）被歸類為≤4 h組，1 934例患者（39.32%）被歸類為＞4 h組，見圖1。

圖1 研究人群納入及隊列建立流程

兩組的人口學特征、疾病嚴重程度及基礎疾病，見表1，未進行PSM前，≤4 h組與＞4 h組在年齡、體重指數、入ICU24 h內的SOFA評分、SAPS II評分方面無明顯差異，而≤4 h組男性的比例更高，＞4 h組有更多的患者夜班收入ICU。基礎病方面，兩組患者罹患心力衰竭、高血壓、慢性阻塞性肺病、糖尿病、慢性肝病、慢性腎病等的比例無顯著差異，而＞4 h組有更高比例患者罹患惡性腫瘤。總的來說，13個基線變量中僅有1個SMD大于0.1，這表明這些變量在兩組之間大致平衡。進行1: 1 PSM后，≤4 h組和＞4 h組分別有1 895名患者進行匹配。13個基線變量的SMD均小于0.1，兩組患者的人口學特別、疾病嚴重程度、基礎疾病等基線特征均得到平衡。

表1 納入研究人群的基線情況

2.2臨床結局指標PSM前和PSM后，兩組的主要結局終點事件即院內死亡率（19.9% vs. 19.8%，P=0.935）及總住院時間（9.2天vs 8.8天，P=0.128）方面無統計學顯著差異。類似的，兩組在Elixhauser合并癥評分、相關合并癥如休克、急性腎損傷、急性肝損傷、凝血障礙、血小板減少以及需要使用血管活性藥物的比例等方面也無統計學顯著差異。然而與≤4 h組相比，＞4 h組有更高比例的患者需要進行機械通氣（29.4% vs. 39.9%，P＜0.001）以及需要進行腎臟替代治療（8.6% vs.9.8%，P=0.022），見表2。

表2 兩組患者的臨床結局指標

2.3不同變量的二元logistic回歸分析多因素logistic回歸分析提示：ED-LOS并未增加或降低院內死亡率（OR=1.016，95% CI：0.988-1.045，P=0.258），而SOFA評分、SAPSII評 分、慢性肝病、惡性腫瘤則增加院內死亡的風險，見表3；對于機械通氣及腎臟替代治療，ED-LOS均降低了患者需要進行機械通氣及腎臟替代治療的風險（機械通氣：OR=0.912, 95% CI: 0.888-0.936, P=0.000；腎臟替代治療：OR=0.963, 95% CI: 0.954-0.972, P=0.021），見表4。進一步計算logistic回歸模型的C-index可得到：院內死亡率logistic回歸模型的C-index=0.763，機械通氣的C-index= 0.657；腎臟替代治療的C-index=0.611，提示研究所構建的logistic回歸模型的預測準確性尚可。

表3 多因素logistic回顧分析探討不同變量對院內死亡率的影響

表4 多因素logistic回顧分析探討不同變量對機械通氣及腎臟替代治療等臨床結局的影響

2.4兩組患者28天生存率分析根據ED-LOS是否大于4 h繪制Kaplan-Meier生存曲線，并對兩組進行了log-rank檢驗，提示P=0.645，生存風險比=1.031（95% CI: 0.904-1.177），提示兩組患者的28天生存率無顯著差異，見圖2。

圖2 ED-LOS≤4 h組與＞4 h組患者的28天Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

膿毒癥是急危重癥醫學面臨的重要臨床問題。盡管近年來研究者對膿毒癥的認識逐漸深入，但其病情進展迅速，有效治療方法不多，是ICU患者的主要死因。及早識別及處理膿毒癥，有助于提高患者的救治成功率[22]。據美國的一項調查研究，接近25%的膿毒癥患者首診于急診科，其中很大一部分患者需要從急診科直接進入ICU行下一步診治[23]。然而，急診科擁擠常常導致患者滯留在急診科，延遲轉入ICU[24]。一項回顧性研究對ED收住院情況進行了分析后發現內科住院患者的住院死亡率隨著ED停留間隔時間的增加而增加[17]，這個發現與既往一些回顧性研究及薈萃分析相符[25]，但最近瑞典的一個大型多中心的觀察性隊列研究分析了1 142 631例急診入院患者后并未發現ED擁擠與患者住院死亡率之間并有顯著的關聯[26]。而加拿大一項納入314 836例患者的隊列研究發現，不到一半的成年患者在到達ED后6 h內被送入ICU，而在ED中的滯留時間延長并沒有顯著增加90天死亡率[27]。不同的研究所得到的不盡一致的結論表明， 普通住院或入住ICU患者的ED-LOS和預后的關系還有待于進一步的研究。而膿毒癥患者來說，有研究提示，ED擁擠使得膿毒癥患者遵照指南進行復蘇治療的依從性降低[28]。

本研究則進一步分析了ED-LOS與膿毒癥患者預后的關系，并沒有發現ED-LOS與院內死亡率及總住院時間存在相關性，但是ED-LOS的增加，與更多的膿毒癥患者需要進行呼吸支持及腎臟支持相關。可能的原因是：雖然延遲轉入ICU可能會影響病情的判斷和及時處理，但隨著現代監護的進展，膿毒癥患者可以得到更加嚴密有效的器官支持治療，因此單獨以縮短膿毒癥患者的ED-LOS為目標，并不能改善膿毒患者的預后。然而，縮短ED-LOS，可以降低膿毒癥患者需要進行機械通氣及腎臟透析的比例，從而降低患者的醫療費用及節約醫療資源。這提示我們應該盡量縮短急診滯留時間，盡快將膿毒癥患者轉入ICU。

本研究存在以下幾個局限性。

首先，本研究使用ICD-9編碼來定義研究人群及查詢終點事件和變量。但ICD-9編碼有其本身的局限性，它們也無法在協變量和結局之間建立任何時間關系。然而，ICD-9編碼仍是目前從大型數據庫提取數據的主要方法[29]。在膿毒癥病例納入方面，本文使用Angus于2001年提出的方法來定義膿毒癥，而非目前膿毒癥的最新Sepsis-3定義[3]；Angus方法是國際上進行回顧性研究時常用一種膿毒癥定義的方法[15]；并且已有成熟并且公開的代碼用來查詢MIMIC III數據庫[14]；也有不少文獻使用這個方法對MIMIC III數據庫進行查詢[30]。而Sepsis-3定義的相關數據庫查詢代碼，目前構建起來有一定難度，因此為了研究更加準確和方便，使用Angus方法來定義膿毒癥。本研究僅納入“需要入住ICU膿毒癥患者”，是指所有首診于急診科并因為病情的需要，直接從急診科轉入ICU的膿毒癥患者，而非那種先轉入普通病房再轉入ICU的患者。具體收治ICU標準為臨床判斷標準，根據病情輕重而是否直接轉入ICU，然而這個具體的標準在數據庫中并沒有相關的信息。

再次，本研究的數據來源于MIMIC III，其所收集的數據來自于實際臨床工作，并不是根據本研究設計本身來進行收集的。我們試圖通過建立使用傾向評分匹配模型來平衡一些已知因素，以減少選擇偏差和混淆。然而，一些潛在的混淆因素，比如不同急診醫生對膿毒癥患者的識別以及ICU醫生對膿毒癥患者的處理的不一致等，并不一定能在傾向評分匹配中消除。另外，本研究以ED-LOS 4 h為界將研究人群分成兩個隊列，4 h的目標最早是由英國提出并作為衡量急診室質量的一個標準[16]，后來也有些國家以6 h為標準[31]，結合我國國情，本文采用4 h為標準。

最后，雖然MIMIC III數據庫在設計初就有大量頂尖計算機科學專家，數據專家和臨床醫師介入，在數據納入、數據清洗及數據庫結構化方面具有嚴格標準和高質量，但是仍有較多異常值和缺失值，本研究采用了多重填補等統計學方法，對缺失數值和異常值進行了相應的處理。利用數據庫進行臨床研究，可為疾病的早期診斷治療、預后分析及有效診療方案的制定和驗證等提供新的思路，但此數據庫來源于國外，有些治療方法并不一定適合國內人群體質[32]；當然對此數據庫進行充分的學習研究及參考相關論文之后，有利于參考該數據庫建庫的技術方法等建立國內自己數據倉庫。

總之，這項基于大型臨床數據庫的回顧性隊列研究發現，急診滯留時間與膿毒癥患者的住院死亡率及總住院時間并不存在相關性，但急診滯留時間的增加，使得更多的膿毒癥患者需要進行呼吸支持及腎臟支持。研究結果提示我們應該減少需要轉入ICU的膿毒癥患者的急診滯留時間。