砷(III)對p53突變蛋白活性恢復(fù)作用的太赫茲物理機(jī)制*

唐朝 張廣旭 胡鈞 呂軍鴻?

1) (中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所, 中國科學(xué)院微觀界面物理與探測重點實驗室, 上海 201800)

2) (中國科學(xué)院上海高等研究院, 基礎(chǔ)交叉研究中心, 上海 201210)

3) (中國科學(xué)院大學(xué), 北京 100049)

1 引 言

腫瘤抑制蛋白p53是一種轉(zhuǎn)錄因子, 在細(xì)胞周期停滯、衰老和凋亡調(diào)控中發(fā)揮重要作用, 其突變導(dǎo)致的功能喪失與癌癥敏感性高度相關(guān)[1].迄今為止, p53是癌癥中突變頻率最高的蛋白[2], 使p53恢復(fù)其野生型構(gòu)象和功能以觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡是開發(fā)p53靶向藥物的主要策略[3,4].由393個殘基構(gòu)成的人p53蛋白分子自氮端起依次為反式激活結(jié)構(gòu)域(殘基序列1-61), 脯氨酸富集區(qū)域(殘基序列64-94), 中央DNA結(jié)合域(殘基序列95-292, 也稱為p53蛋白核心結(jié)構(gòu)域, p53C), 四聚化結(jié)構(gòu)域和碳末端[5].其中, p53C區(qū)域及其與DNA分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息已被多個研究解析[6,7], 如圖1所示,p53C的DNA結(jié)合域包括兩部分: DNA主溝結(jié)合的L1環(huán)和H2螺旋區(qū)域, DNA小溝結(jié)合的由Zn2+穩(wěn)定的L2環(huán)和L3環(huán)區(qū)域[8].p53C極性基團(tuán)中氫鍵對于全長p53蛋白的穩(wěn)定性具有重要作用.其中, R249殘基與相鄰基團(tuán)相互作用, 具有穩(wěn)定p53C的功能[9,10].R249突變作為p53蛋白最常發(fā)生的殘基錯義突變之一, 會破壞相鄰殘基的配位及氫鍵結(jié)構(gòu)(圖1(c)), 從而影響蛋白的穩(wěn)定性, 進(jìn)而顯著影響p53蛋白活性[11].

研究發(fā)現(xiàn), 蛋白中的多個突變或者小分子結(jié)合能夠恢復(fù)p53的活性[5].最新報道顯示, 三價砷(As)與包括R249S在內(nèi)的多種p53突變型的結(jié)合具有恢復(fù)蛋白分子活性的變構(gòu)調(diào)節(jié)作用[12](圖1(a)和圖1(b)).變構(gòu)作用引發(fā)的動力學(xué)性質(zhì)的差異可能是砷……