多模態(tài)影像組學(xué)預(yù)測(cè)腫塊型乳腺癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值

王祥芝，張書(shū)海，徐 敏，湯曉敏，劉 浩，謝宗玉

乳腺癌現(xiàn)已成為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，且發(fā)病率在逐年上升，嚴(yán)重威脅到女性生命健康[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑，腋窩淋巴結(jié)是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移位置[2]，術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)于乳腺癌的分期、術(shù)式的選擇、預(yù)后的判斷及放化療的制定均具有重要的意義。鉬靶和MRI是術(shù)前乳腺癌分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否的主要影像學(xué)評(píng)估手段，然而僅根據(jù)淋巴結(jié)的大小及形態(tài)肉眼很難準(zhǔn)確評(píng)估。影像組學(xué)可以深度挖掘影像信息，高通量地提取大量影像特征，實(shí)現(xiàn)病灶的分割、特征提取與模型建立，對(duì)疾病做出分析和預(yù)測(cè)，從而輔助醫(yī)生做出最準(zhǔn)確的診斷[3-4]。本研究探討基于鉬靶、MRI的多模態(tài)影像組學(xué)在腫塊型乳腺癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)方面的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年11月至2020年5月就診于我院同時(shí)行鉬靶和MRI 2種檢查的病人，入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有病人檢查前均未經(jīng)放化療或手術(shù)；(2)所有病人有病理結(jié)果(明確分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況)；(3)所有病人2種影像資料完整且圖像質(zhì)量符合要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非腫塊型乳腺癌(n=5)；(2)圖像質(zhì)量欠佳(n=3)；(3)病灶過(guò)小，無(wú)法勾畫(huà)感興趣區(qū)(n=2)。最終納入111例符合要求的病人(共114個(gè)病灶)；均為女性，年齡27～68歲；48例淋巴結(jié)陽(yáng)性(LN+)，63例淋巴結(jié)陰性(LN-)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 鉬靶檢查 鉬靶采用德國(guó)Siemens Mammomat Inspiration乳腺X線機(jī)，行雙體位自動(dòng)曝光裝置投照：頭尾位(craniocaudal，CC)和內(nèi)外斜位(mediolateral oblique，MLO)。

1.2.2 MRI檢查 采用荷蘭Philips Achieva 3.0T雙梯度超導(dǎo)磁共振儀，線圈為SENSE7通道矩陣線圈，常規(guī)行橫斷位T1WI(TR 400 ms，TE 10 ms)和抑脂T2WI(TR 5 000 ms，TE 60 ms)，MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)，造影劑為釓噴酸葡胺，劑量0.2 mmol/kg，速率2.0 mL/s，注射對(duì)比劑后連續(xù)掃描6期，每期60 s。

1.3 圖像分割與特征提取 將所有病人的圖像(CC、MLO、T2WI、DCE-MRI)導(dǎo)入醫(yī)準(zhǔn)-達(dá)爾文科研平臺(tái)(http://www.yizhun-ai.com)，CC、MLO及T2WI選取病灶最大徑進(jìn)行勾畫(huà)，DCE-MRI選取第二期進(jìn)行勾畫(huà)(見(jiàn)圖1～2)。每一個(gè)序列均提取出939個(gè)特征，包括一階統(tǒng)計(jì)特征、形態(tài)特征、紋理特征及小波特征，共3 756個(gè)組學(xué)特征。

1.4 特征選擇、模型建構(gòu)與評(píng)估 提取出的組學(xué)特征采取最小最大值歸一化法把每一維度特征線性拉伸到(0,1)之間。為了去除大量冗余特征，保留穩(wěn)定性及可重復(fù)性高的特征，我們選擇Select K Best篩選特征。該方法是利用方差分析首先篩選出前50個(gè)特征，然后利用最小絕對(duì)收縮與選擇算子(LASSO)回歸進(jìn)一步篩選特征，保留相關(guān)度最高的特征。對(duì)篩選出的特征分別采用logistic回歸、隨機(jī)森林及支持向量機(jī)(support-vector machine，SVM)3種模型建立鉬靶、MRI、鉬靶聯(lián)合MRI多模態(tài)影像組學(xué)模型，采用受試者工作特征曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)訓(xùn)練組與驗(yàn)證組模型的預(yù)測(cè)效能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料比較 LN+組的病灶長(zhǎng)徑明顯大于LN-組(P<0.01)，2組在年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、病理分級(jí)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)；訓(xùn)練組與驗(yàn)證組所有臨床資料間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

表1 LN+組與LN-組臨床資料比較

表2 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組臨床資料比較

2.2 預(yù)測(cè)模型特征篩選與模型評(píng)價(jià) 應(yīng)用最小最大值歸一化、Select K Best及LASSO回歸篩選后，最終保留8個(gè)組學(xué)特征(見(jiàn)圖3)。運(yùn)用logistic回歸、隨機(jī)森林及SVM建立鉬靶、MRI、鉬靶聯(lián)合MRI的多模態(tài)影像組學(xué)模型后，發(fā)現(xiàn)SVM性能最佳、最穩(wěn)定。SVM建立的訓(xùn)練組鉬靶、MRI、鉬靶聯(lián)合MRI的多模態(tài)影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC值分別為：0.76、0.82、0.89；驗(yàn)證組相應(yīng)的AUC值為：0.74、0.81、0.88(見(jiàn)圖4)。鉬靶聯(lián)合MRI的多模態(tài)影像組學(xué)模型表現(xiàn)出最佳診斷效能。

3 討論

術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)乳腺癌病人的淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)病人手術(shù)計(jì)劃的實(shí)施、輔助治療和預(yù)后至關(guān)重要。最初通過(guò)腋窩淋巴結(jié)清掃判斷乳腺癌病人是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這容易造成病人上肢腫脹、疼痛及無(wú)力，給淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的病人增加不必要的負(fù)擔(dān)[5]。前哨淋巴結(jié)活檢可以較準(zhǔn)確地判斷淋巴結(jié)狀態(tài)，但是也存在一定假陰性[6-7]，有時(shí)活檢的前哨淋巴結(jié)是唯一的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。因此，在乳腺癌病人術(shù)前找到一種可以準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)的方法是至關(guān)重要的。相關(guān)文獻(xiàn)單純基于原發(fā)腫瘤的臨床病理特征建立預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的模型[8-9]，例如：年齡、病灶大小、病灶組織學(xué)類(lèi)型、激素受體等，效能欠佳。本研究發(fā)現(xiàn)LN+組病灶大小大于LN-組，表明原發(fā)腫瘤的大小與腋窩淋巴結(jié)存在一定相關(guān)性，與前者[10]研究一致。影像組學(xué)是一個(gè)相對(duì)較新的技術(shù)，它能夠捕獲腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性和復(fù)雜性，挖掘出視覺(jué)無(wú)法識(shí)別的潛在數(shù)據(jù)[11]。例如本研究保留的8個(gè)最優(yōu)組學(xué)特征中，一階特征(firstorder)代表圖像體素強(qiáng)度的分布情況，其中能量、總能量特征在鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面代表性強(qiáng)；灰度共生矩陣(glcm)、灰度相關(guān)矩陣(gldm)和灰度區(qū)域大小矩陣(glszm)均屬于紋理特征，而紋理特征主要描述圖像灰度的相關(guān)空間特性或體素強(qiáng)度的空間分布，從而提供圖像中不同灰度級(jí)的相對(duì)位置信息；目前glcm應(yīng)用最為廣泛，主要描述圖像灰度值的空間依賴(lài)性[12-13]。以上組學(xué)特征都是人類(lèi)無(wú)法感知的，但很容易被影像組學(xué)識(shí)別，并且能夠反映腫瘤的生物學(xué)行為。

影像組學(xué)在直腸癌、胃癌、乳腺癌等疾病的診斷及判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有可行性[14-16]。譚紅娜等[17]采用LASSO回歸建立基于鉬靶雙體位的組學(xué)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型，在訓(xùn)練組及驗(yàn)證組下的AUC分別為0.757、0.740，效能中等。然而YANG等[18]采用SVM建立的鉬靶影像組學(xué)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型，在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中AUC分別為0.895、0.875，效能較好，原因可能是分類(lèi)器的差異或該模型結(jié)合臨床病理和超聲淋巴結(jié)狀態(tài)的特征。相關(guān)文章基于DCE-MRI預(yù)測(cè)乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的訓(xùn)練組AUC介于0.81～0.87，驗(yàn)證組AUC介于0.76～0.83[19-21]。單嫣娜等[22]基于DCE-MRI分割可疑淋巴結(jié)的影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型獲得優(yōu)異的效能，在訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中AUC分別為0.953、0.944，但是此方法需要超聲引導(dǎo)下穿刺相應(yīng)可疑淋巴結(jié)，過(guò)程較繁瑣，而且本研究納入的部分鉬靶圖像無(wú)法顯示淋巴結(jié)，因此沒(méi)采用此方法。本研究與此前僅基于單一影像學(xué)方法建立的預(yù)測(cè)模型不同，是基于鉬靶聯(lián)合MRI的多模態(tài)影像組學(xué)方法。MRI可以提供高時(shí)間、高空間分辨率和高信噪比的圖像，其中DCE-MRI又可以反映病灶血流動(dòng)力學(xué)；雖然鉬靶為二維重疊圖像，提取的腫瘤組學(xué)特征中可能包括正常腺體組織，但是鉬靶對(duì)診斷乳腺癌特異性的微鈣化[23]卻能夠清晰顯示其分布、密度、形態(tài)，在這一方面是其他檢查無(wú)法代替的。所以本研究聯(lián)合鉬靶和MRI，綜合腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)、內(nèi)部密度、血供情況等各個(gè)方面，全面提取每種影像方法的組學(xué)特征，以期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)淋巴結(jié)狀態(tài)。最終采用SVM建立的聯(lián)合模型在訓(xùn)練組與驗(yàn)證組的AUC值分別為0.89、0.88，效能優(yōu)異，這表明聯(lián)合影像組學(xué)模型可以較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，給予臨床提供一種潛在的非侵入性預(yù)測(cè)方法，并且指導(dǎo)乳腺癌的治療。

本研究尚存在些許的不足：(1)因?yàn)榉悄[塊樣強(qiáng)化的病變難以準(zhǔn)確勾畫(huà)，所以本研究?jī)H納入腫塊型病變，可能存在數(shù)據(jù)偏倚。(2)為使數(shù)據(jù)具有可比性，MRI提取的是類(lèi)似鉬靶的二維圖像，可能會(huì)造成MRI三維圖像空間信息的缺失。(3)所納入總樣本量較小，且數(shù)據(jù)局限，缺少對(duì)結(jié)果的可重復(fù)性和泛化性的評(píng)價(jià)，需要多中心大數(shù)據(jù)的支持與研究。

綜上所述，基于鉬靶聯(lián)合MRI的多模態(tài)影像組學(xué)模型是一種無(wú)創(chuàng)的可以預(yù)測(cè)腫塊型乳腺癌病人腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的新方法，指導(dǎo)臨床制定針對(duì)腫塊型乳腺癌病人的最佳治療方案，向精準(zhǔn)醫(yī)療邁進(jìn)。