膿毒性休克并發(fā)急性腎損傷的危險(xiǎn)因素研究

陳 城，崔 靜，紀(jì)小奇，姚 莉

膿毒癥是常見(jiàn)的危重癥，指因感染造成的全身炎癥反應(yīng)綜合征，病情可進(jìn)展為膿毒性休克，采用液體復(fù)蘇治療后也仍可出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，且難以逆轉(zhuǎn)。有報(bào)道[1]稱膿毒癥相關(guān)急性腎損傷(AKI)占ICU內(nèi)AKI的42%～48%，相比于非膿毒癥AKI，前者病死率明顯升高。因此臨床上一方面需要優(yōu)化、改良復(fù)蘇策略以降低AKI發(fā)生率，另一方面也需要明確膿毒性休克病人并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素。既往報(bào)道多圍繞平均動(dòng)脈壓(MAP)對(duì)AKI的影響，認(rèn)為膿毒性休克復(fù)蘇治療時(shí)MAP應(yīng)超維持在65 mmHg以上，MAP過(guò)低易引起AKI，但隨著研究的深入，有證據(jù)表明膿毒性休克病理機(jī)制具有復(fù)雜性[2]。為進(jìn)一步明確膿毒性休克并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素，我們納入144例膿毒性休克病人為觀察對(duì)象，分析AKI的影響因素。現(xiàn)作報(bào)道。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018～2019年我院膿毒性休克病人144例，其中男80例，女64例；年齡18～78歲；感染源：肺源性44例，腹源性40例，混合感染25例，血源性15例，腦源型8例，其他12例。根據(jù)AKI發(fā)生情況分為AKI組84例和非AKI組60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為膿毒性休克病人；年齡18～80歲；既往無(wú)慢性腎衰竭、腎囊腫等腎病史；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：休克病因存在心源性、失血性等混雜因素；住院時(shí)間<7 d。

1.2 方法 AKI診斷參照全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)制定標(biāo)準(zhǔn)[3]。查閱既往文獻(xiàn)[4]，收集膿毒性休克合并AKI的潛在危險(xiǎn)因素，并結(jié)合我院具體情況確定臨床資料調(diào)查內(nèi)容，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、是否合并糖尿病、MAP、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)、血尿素氮、血清乳酸水平、D-二聚體水平和呋塞米單日最大劑量、血液凈化治療、機(jī)械通氣情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)、t(或t′)檢驗(yàn)和logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 膿毒性休克AKI的單因素分析 AKI組與非AKI組合并糖尿病、MAP、GFR和乳酸、尿素氮、D-二聚體水平及機(jī)械通氣、血液凈化治療、呋塞米單日最大劑量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)；2組年齡、性別、BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 膿毒性休克AKI的單因素分析

2.2 膿毒性休克AKI的多因素分析 logistic回歸分析結(jié)果顯示，合并糖尿病、MAP、血清乳酸水平、機(jī)械通氣、呋塞米單日最大劑量均為膿毒性休克病人發(fā)生AKI的獨(dú)立影響因素(P<0.05～P<0.01)(見(jiàn)表3)。

表2 膿毒性休克AKI的多因素分析

3 討論

膿毒癥休克發(fā)生AKI的病理機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全闡明。現(xiàn)認(rèn)為內(nèi)皮功能受損、腎血栓形成等多種因素均與AKI的發(fā)病及發(fā)展具有一定聯(lián)系。當(dāng)前研究[5]表明，膿毒癥引起的免疫應(yīng)答活化過(guò)度與AKI的出現(xiàn)聯(lián)系密切，包括抗炎和促炎兩個(gè)方面，后者可通過(guò)細(xì)胞、體液免疫導(dǎo)致炎癥因子風(fēng)暴，炎癥因子大量分泌激活凝血及補(bǔ)體系統(tǒng)，活化彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸等，最終造成腎血流量的降低以及AKI發(fā)生，上述各類病理生理學(xué)因素共同對(duì)膿毒癥休克并發(fā)AKI起到促進(jìn)作用。本研究結(jié)果顯示，144例膿毒性休克并發(fā)AKI 84例，發(fā)生率58.33%，與劉曉原等[6]報(bào)道基本一致。臨床一旦出現(xiàn)AKI，救治效果往往變差，且即使進(jìn)行血液凈化也難以獲得顯著的臨床療效。因此篩查出易發(fā)生AKI的膿毒癥休克高危病人有助于及早采取相關(guān)措施降低AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，合并糖尿病、MAP、血清乳酸水平、機(jī)械通氣、呋塞米單日最大劑量是膿毒性休克并發(fā)AKI的獨(dú)立影響因素。關(guān)于膿毒癥休克的復(fù)蘇治療，《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南(2016)》[7]中建議膿毒性休克MAP復(fù)蘇目標(biāo)應(yīng)為≥65 mmHg，以獲得氧供優(yōu)化、滿足細(xì)胞氧耗的治療目的。本研究中，非AKI組MAP明顯高于AKI組，提示MAP過(guò)低是膿毒性休克并發(fā)AKI的重要原因。報(bào)道[8]稱MAP≥65 mmHg才能保證腎臟有效灌注，維持腎小球?yàn)V過(guò)的正常功能，這主要與MAP過(guò)低影響腎臟自調(diào)節(jié)能力有關(guān)。MAP過(guò)低提示人體血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性下降，且心律失常、心率增快也可促進(jìn)AKI發(fā)生。血清乳酸水平增加病人大多存在灌注不足或缺血缺氧，攝氧量不足會(huì)直接干擾氧化磷酸化過(guò)程，抑制NADH氧化以及三磷酸腺苷的合成，加重丙酮酸蓄積，而丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的過(guò)程中導(dǎo)致NADH再氧化，進(jìn)而生成NAD+，致使乳酸∶丙酮酸>10∶1，從而出現(xiàn)高乳酸血癥[9]。本研究中合并AKI病人的乳酸水平更高，提示因缺氧、缺血致組織灌注水平下降，是并發(fā)AKI的原因之一。

既往關(guān)于合并糖尿病對(duì)膿毒性AKI的報(bào)道較少，本研究中合并糖尿病的病人是非糖尿病病人的2.213倍。其可能機(jī)制為，糖尿病長(zhǎng)期血糖水平過(guò)高可以通過(guò)對(duì)腎臟組織的破壞造成腎功能損害[10]。曹玥等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，糖尿病膿毒癥大鼠模型中，高血糖不僅引起腎臟組織損傷，且氧化應(yīng)激更加嚴(yán)重，促進(jìn)了核因子κB的激活，這都是造成合并糖尿病病人AKI發(fā)病率更高的原因。膿毒性休克中進(jìn)行機(jī)械通氣原因多為急性肺損傷，其實(shí)質(zhì)是機(jī)體炎癥反應(yīng)失控，由此造成呼吸功能障礙以及彌漫性肺實(shí)質(zhì)受損。機(jī)械通氣預(yù)示著膿毒性休克病人表現(xiàn)氧合指數(shù)下降，出現(xiàn)急性肺損傷。此時(shí)炎癥細(xì)胞因子大量分泌會(huì)造成腎臟損害[12]；腎衰時(shí)體液與毒素的蓄積又會(huì)引起肺損傷，兩者形成惡性循環(huán)。另有學(xué)者[13]認(rèn)為，機(jī)械通氣時(shí)，尤其是正壓通氣，有可能出現(xiàn)回心血量降低、腹內(nèi)壓上升，進(jìn)而引起腎靜脈壓增加，最終因腎臟灌注下降誘發(fā)AKI。

目前關(guān)于利尿劑在AKI發(fā)生的作用尚未達(dá)成共識(shí)，但臨床逐漸意識(shí)到利尿劑對(duì)腎損傷的潛在作用。本研究結(jié)果顯示，呋塞米單日最大劑量是膿毒性休克并發(fā)AKI的獨(dú)立影響因素，提示袢利尿劑在促進(jìn)AKI中可能發(fā)揮著重要作用。袢利尿劑大量運(yùn)用能興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，降低心輸出量、腎灌注減少，最終誘發(fā)AKI[14]。既往有觀點(diǎn)[15]認(rèn)為，呋塞米合理運(yùn)用能夠抑制腎臟管球反饋、促進(jìn)前列腺素生成使腎血流量上升，通過(guò)增加尿液，沖刷腎小管的原理預(yù)防AKI。然而新的觀點(diǎn)[16]認(rèn)為，袢利尿劑可能以前列腺素介導(dǎo)尿量增加、靜脈擴(kuò)張的機(jī)制降低有效循環(huán)血量，造成GFR、腎血流量下降，最終誘發(fā)AKI。雖然關(guān)于利尿劑在AKI的作用尚未達(dá)成共識(shí)，但越來(lái)越多的證據(jù)表明其大劑量運(yùn)用時(shí)對(duì)AKI具有促進(jìn)作用，因此在對(duì)膿毒性休克使用利尿劑時(shí)需謹(jǐn)慎選擇給藥劑量。

綜上所述，膿毒性休克病人AKI發(fā)生率較高，獨(dú)立影響因素包括合并糖尿病、MAP、血清乳酸水平、機(jī)械通氣、呋塞米單日最大劑量等，應(yīng)對(duì)高危病人及早采取針對(duì)性措施以降低AKI發(fā)生。