安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性評價

陳麗娟，葉永青，李殿明

肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC進(jìn)展較SCLC緩慢，是最常見的組織學(xué)類型，在肺癌病例中的比例超80%[1]，但其侵襲性高，早期發(fā)現(xiàn)率低，我國68%的肺癌病人確診時已是晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會。對于晚期NSCLC病人，藥物治療是重要的方法，對于一線、二線治療失敗的中晚期NSCLC病人，現(xiàn)有的三線治療手段缺乏。研究[2]證實，新生血管的生成，對腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移發(fā)揮著重要的作用，抗血管生成藥物可以改變腫瘤生長的環(huán)境，抑制腫瘤血管的生成，從而起到抗腫瘤作用。目前在我國批準(zhǔn)用于晚期NSCLC治療的抗血管生成藥物有血管內(nèi)皮生長因子抑制劑貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素和小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼[3]。安羅替尼在2018年5月被中國食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為難治性晚期NSCLC的第三線治療方案[4]，是至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC病人可選擇的方案，也是中國第一批批準(zhǔn)作為NSCLC病人三線治療方案的藥物。本研究選取NSCLC病人資料進(jìn)行回顧性分析，對安羅替尼治療晚期NSCLC病人的療效及安全性進(jìn)行評價。現(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018-2019年期間入住六安市人民醫(yī)院行安羅替尼治療的病人50例，其中有45例病人接受安羅替尼三線治療，5例病人接受四線治療；3例因不良反應(yīng)停藥，47例病人納入本研究；男38例，女9例；年齡46～86歲，平均年齡(66.89±9.83)歲；吸煙22例，不吸煙25例；ECOG評分為0～1分22例，2～3分25例；病理類型：腺癌21例，鱗癌26例；分期：ⅢB期6例，Ⅳ期41例；基因檢測(EGFR突變或ALK重排)：陽性4例，陰性21例，不詳22例，陽性病人已接受相應(yīng)靶向藥物治療且出現(xiàn)耐藥；接受過貝伐珠單抗治療病人9例，未接受病人38例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的晚期非小細(xì)胞肺癌；病人年齡≥18歲；ECOG評分為0～2 分；預(yù)計生存時間≥3 個月；至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC；至少有一個可測量病灶作為靶病灶(根據(jù) RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn))；納入的腦轉(zhuǎn)移病人必須是接受治療后病情穩(wěn)定的，無明顯顱腦壓迫癥狀；納入的病人相關(guān)實驗室檢查指標(biāo)及心肺功能基本正常；簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 同時接受除安羅替尼以外其他抗腫瘤治療；化療期間方案調(diào)整；無可測量病灶作為靶病灶；2個周期化療后未行療效評價的病人；肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等檢查異常。

1.4 治療方法 本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。所有病人均接受口服安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號：180809132、190318232、190606183)治療，起始劑量根據(jù)病人具體情況指導(dǎo)為12 mg或10 mg或8 mg，連續(xù)服用2周，停藥1周，3周為一個周期。治療持續(xù)到疾病進(jìn)展或病人不能耐受。如果病人不能耐受12 mg/d，可將劑量減至10 mg/d或8 mg/d，如仍不能耐受，則停止治療。

1.5 臨床評價 病人每2個周期評估一次療效，本研究的主要研究終點是總生存時間(OS)，次要終點是疾病控制率(DCR)、無進(jìn)展生存時間(PFS)及安全性。根據(jù)不良事件的發(fā)生對治療的安全性進(jìn)行評價，并按照國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.03版對不良事件進(jìn)行分級。

根據(jù)實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)[5]：完全緩解(CR)，所有靶病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)(無論是否為目標(biāo)病灶)的短軸值必須<10 mm；部分緩解(PR)，以基線狀態(tài)總直徑為參照，所有目標(biāo)病灶直徑的總和至少減少30%；病情進(jìn)展(PD)，以最小病灶直徑綜合為參考(包括基線下病灶直徑總和，假如其為最小值)，所有目標(biāo)病灶直徑總和至少增加20%，其總和的絕對值必須增加至少5 mm；病情穩(wěn)定(SD)，以研究過程中最小病灶直徑總和為參照，病灶縮小既不符合PR，病灶增加也不符合PD。

PFS：從服用安羅替尼的第一天到記錄進(jìn)展或因任何原因死亡的時間。OS：從使用安羅替尼治療的第一天到死亡或最后隨訪的時間。

1.6 統(tǒng)計方法 采用Kaplan-Meier方法及Log-rank檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 47例病人中，PR 2例，SD 24例，PD 21例。客觀緩解率(ORR)及DCR分別為4.26%(2/47)和55.32%(26/47)。中位OS(mOS)及中位PFS(mPFS)分別是8.6個月(95%CI5.853～11.347)和4.8個月(95%CI2.904～6.696)。PFS及OS在不同年齡、不同性別等臨床特征之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1～2)。

表1 病人PFS單變量分析

續(xù)表1

表2 病人OS單變量分析

續(xù)表2

2.2 不良反應(yīng) 隨訪過程中對所有病人的不良反應(yīng)進(jìn)行評估。本研究中病人常見的不良反應(yīng)分別有厭食(12.0%)、咯血(12.0%)、肝功能異常(8.0%)、手足綜合征(8.0%)、高血壓(4.0%)等。有3例病人因腹瀉、手足綜合征及血尿而停藥(見表3)。

表3 安羅替尼治療后病人發(fā)生的主要不良事件[n；百分率(%)]

3 討論

本研究是關(guān)于安羅替尼治療晚期NSCLC的有效性和安全性的研究，數(shù)據(jù)收集截至2020年2月，研究結(jié)果提示安羅替尼用于晚期NSCLC三線治療是有效的，且耐受良好。

根據(jù)2015年中國癌癥最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肺癌的發(fā)病率和致死率均居首位[6]。對于晚期NSCLC病人，靶向治療、免疫治療和化療可延長生存時間，并被推薦為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療[7-9]，但無論哪種治療方式，病人對既往使用藥物均會出現(xiàn)耐藥反應(yīng)，需調(diào)整藥物。目前，對于二線耐藥后的方案選擇仍缺乏。安羅替尼作為一種抗血管生成藥物，已經(jīng)被推薦用于晚期肺癌三線及以上的治療。

受體酪氨酸激酶的異常激活或構(gòu)成性激活與多種腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移有關(guān)[10]。血管內(nèi)皮生長因子及受體在血管生成中起到重要作用，對腫瘤誘導(dǎo)的新生血管形成非常重要[11]。安羅替尼作為一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，主用于抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、干細(xì)胞因子受體和成纖維細(xì)胞生長因子受體，該藥對腫瘤血管生成和生長有廣泛的抑制作用[12]，可用于晚期NSCLC三線及以上的治療[13-16]。研究[17]顯示，安羅替尼PFS優(yōu)于安慰劑，明顯延長了PFS。同樣在關(guān)于安羅替尼的Ⅲ期實驗(ALTER 0303)中顯示安羅替尼組病人的 OS 為9.63個月，PFS 5.37個月，DCR 80.95%，ORR 9.18%，證明安羅替尼用于晚期NSCLC三線治療有良好的耐受性，可以顯著延長OS和PFS，是治療晚期NSCLC的可行方案[18]。本研究中，mOS及mPFS分別是8.6個月和4.8個月，與這些研究結(jié)果相近。本研究老年病人(年齡≥60歲)居多，結(jié)果顯示老年組的mOS及mPFS分別為8.6個月、5.8個月，老年病人對于安羅替尼的治療同樣獲益。本研究的DCR及ORR分別是55.3%和4.3%，與同類研究相比較低，考慮可能與樣本量少，病人年齡大、依從性較差等因素有關(guān)。

應(yīng)用安羅替尼發(fā)生的主要不良反應(yīng)是高血壓、疲勞、促甲狀腺激素升高、厭食、手足綜合征等，本研究中主要發(fā)生的不良反應(yīng)是厭食和咯血，但總體發(fā)生率低。在關(guān)于安羅替尼Ⅲ期實驗不良反應(yīng)的文章中較少提及血尿[19]，但本研究中有3例病人因不良反應(yīng)停藥，分別是腹瀉、手足綜合征及血尿，其中發(fā)生血尿病人為4級不良反應(yīng)。

本研究的不足之處首先研究為回顧性分析，其次，在隨訪過程中會因病人主觀性原因造成偏差，且研究的樣本量較少?？傊?，安羅替尼作為推薦的晚期NSCLC三線及以上治療，有效且可耐受，老年病人對于安羅替尼的治療同樣獲益。在治療過程中需全程管理，嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)。