心房顫動射頻消融治療的臨床療效及C反應蛋白對遠期不良事件的預測價值

張 維，張 冰，錢少環，唐 碧，張先林，王嫣然，康品方，張 恒

心房顫動(AF)是常見的快速性心律失常。AF容易與心力衰竭、冠心病等多種疾病共同存在，導致病人生活質量下降，并發包括卒中、充血性心臟衰竭、后期認知障礙等的風險[1]。幾十年來，抗心律失常藥物治療一直是AF的主要治療方法，但有限的療效加上需長期服藥等缺點，導致了其他維持竇性心律的策略的發展。射頻消融是近年來治療AF的新型手段，但導管消融通過改變心房及肺靜脈基質而改變AF發作的行為,卻不能永久消除AF。

AF病人的生活質量隨疾病的進展呈現逐年降低趨勢[2]。如何管理及預測AF病人預期生存風險，區分AF病人中遠期不良事件的高風險人群，成為臨床治療的重點之一。AF病人心肌有炎癥細胞浸潤，血漿炎癥因子水平升高，說明炎癥反應參與AF的發生[3]。C反應蛋白(CRP)是經肝臟代謝的一種急性炎癥指標，CRP與AF的發生、復發及AF持續性等存在相關性[4]。但現有文獻缺少關于CRP與AF遠期不良事件之間的相關性的報道。本次研究將探討CRP與AF病人遠期不良事件的關系，以此來識別AF病人中的遠期高風險人群，加強AF病人管理。現作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2018年7月于我院就診的門診或住院AF病人，根據病人對治療方案的選擇，分成射頻消融組和藥物治療組，對2組病人進行回顧性分析研究。排除隨訪期間未發生終點事件失訪病人7例，最終本研究共納入196例，其中射頻消融組89例，男64例，女25例，年齡(57.06±10.74)歲；藥物治療組107例，男73例，女34例，年齡(58.10±8.67)歲。2組病人于我院就診后，分別進行1、3、6、12、18個月的電話隨訪或門診隨訪。

1.2 納入及排除標準 納入標準：病人治療前均根據12導聯心電圖或24 h動態心電圖確診為AF病人，且年齡為18～75歲，心臟彩超提示心房直徑<50 mm，自愿參加本次實驗。排除標準：均排除嚴重風濕性心臟病AF、甲狀腺功能亢進心臟病AF等繼發性AF，嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤，不能耐受口服抗凝藥物，合并嚴重疾病不能耐受手術，病人有機體感染或慢性炎癥性疾病影響指標判讀，嚴重身心健康等疾病的病人。

1.3 治療方法 射頻消融病人術前均經>3周的口服抗凝藥治療，并且入院后完善食管超聲和/或肺靜脈+心房CTA排除心房血栓形成；病人入院后術前3 d均行低分子肝素抗凝治療，維持抗凝度；并于術前完善血常規、生化常規等術前檢查。藥物治療組根據病人CHADS2-VASc評分，考慮是否給予華法林或新型直接口服抗凝藥物抗凝治療，并根據病人凝血功能、肝腎功能定期給予調整口服抗凝藥物劑量，另根據病人個體情況給予抗合理的心律失常藥物控制病人AF心律，根據病人隨訪結果定期調整藥物。所有病人治療前均完善血常規、生化常規、凝血功能等實驗檢查。

1.4 觀察指標 終點事件：對所有病人進行電話隨訪與門診隨訪，主要隨訪終點事件為缺血性腦卒中、主要出血事件(BARC出血[5]評估定義的標準3或5級出血)、全因死亡(包括因心力衰竭、心肌梗死、腦卒中、心律失常、心源性休克、意外死亡等)；血清學指標：記錄2組病人治療前生化常規、血常規等結果，記錄并計算病人中性粒細胞/淋巴細胞(NLR)、血小板數/淋巴細胞(PLR)、尿酸、D二聚體、低密度脂蛋白、CRP數值，利用軟件評估各項指標預測遠期不良事件的價值。

1.5 統計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗、COX回歸分析，采用Kaplan-Meier 繪制終點事件曲線。

2 結果

2.1 病人基本信息比較 2組病人基礎病史、實驗室相關檢查結果等一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 2組病人基本病史信息

2.2 2組終點事件發生情況 2組病人18個月隨訪結果顯示，缺血性腦卒中、主要出血事件、全因死亡、所有終點事件中，射頻消融組事件發生率均低于藥物治療組，但2組差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組病人治療后主要終點事件結果比較[n;百分率(%)]

2.3 主要終點事件的單因素COX回歸分析 從AF病人D二聚體、CRP、尿酸、NLR、PLR、脂蛋白a、低密度脂蛋白方面，應用單因素COX回歸分析，對納入的所有病人及射頻消融病人治療后長期不良事件影響因素進行預測分析，在所有病人中尿酸、PLR、低密度脂蛋白、D二聚體無預測價值(P>0.05)；CRP、 NLR有預測價值(P<0.05)；在射頻消融治療組D二聚體、PLR、低密度脂蛋白無預測價值(P>0.05)，而CRP、尿酸、NLR有預測價值(P<0.05)(見表3)。

表3 2組病人治療后所有終點事件單因素COX回歸分析

2.4 主要終點事件的多因素COX回歸分析 結果顯示，在納入的所有病人及射頻消融組病人中，CRP均表現出預測價值，是遠期終點事件預測的獨立影響因素(P<0.01)(見表4)。

表4 2組病人治療后所有終點事件多因素COX回歸分析

2.5 射頻消融術后不同CRP遠期終點事件風險評估 采用ROC曲線評價CRP預測所有病人遠期不良事件的價值，得到血清CRP水平最佳截斷值為6.4 mg/L[AUC=0.793(95%CI：0.679～0.907)]。根據ROC曲線最佳截斷值，將所有病人及射頻消融組病人分為CRP≥6.4 mg/L組和CRP<6.4 mg/L組。在所有AF病人中血清CRP≥6.4 mg/L的共有35例，其中共14例發生終點事件，發生時間為377.5(252.8,469.8)d；CRP<6.4 mg/L組發生終點事件共12例，事件為404.0(383.3,476.8)d，2組之間Z值為0.900，P值為0.368；射頻消融組中血清CRP≥6.4 mg/L的共有12例，其中共5例隨訪期間發生終點事件，發生時間為466(301.5,489.5)d；CRP<6.4 mg/L組共4例發生終點事件，發生時間為444.5(404.0,510.5)d,2組之間Z值為0.245，P值為0.806。雖然CRP 2組發生終點事件的時間無明顯差異，但≥6.4 mg/L組的發生終點事件的人數明顯高于<6.4 mg/L。

3 討論

AF是臨床常見的心律失常之一，在中國AF患病率占全國總人口的0.65%,總共約1 000萬人口[1]。AF較正常病人而言，具有高腦卒中、高致殘率、高死亡率等風險[6]。本次實驗結果顯示AF射頻消融治療在缺血性腦卒中、主要出血事件、全因死亡事件發生率總體少于藥物治療組，但兩者之間未見明顯差異，射頻消融組遠期的終點事件風險小于藥物治療組。同時我們通過COX回歸分析還發現CRP可作為AF藥物與射頻消融治療的遠期不良事件的有效預測因子，有利于對不同風險人群進行長期監測與評估。

近年來研究支持導管消融治療在維持竇性心律和改善生活質量等方面優于抗心律失常藥物治療，但關于射頻消融治療與藥物治療對AF遠期不良事件的影響研究結果不一[7]。DOCHERTY等[8]對AF伴心力衰竭病人研究，結果顯示射頻消融組主要終點事件優于藥物治療組；但PACKER等[9]研究發現射頻消融與藥物治療AF，2組之間主要終點事件無明顯差異；本次研究結果與PACKER等[9]研究大致相同；本次研究射頻消融組病人遠期終點事件發生的平均時間為428.89 d，而藥物治療組病人平均時間為364.35 d，提示射頻消融治療雖然不能減少終點事件的發生概率，但可以延緩AF病人遠期不良事件的發生時間。

內質網應激反應、體內活性氧等炎癥發應可通過影響心肌細胞鈉離子通道、鈣離子通道等導致AF病人心肌細胞電重構，進而在AF發生及病情進展中發揮作用[10]。SUN等[5]證實CRP可通過HL-1細胞中的TLR4 /NF-κB/TGF-β途徑促進AF炎癥反應，CPR不僅在AF導致炎癥反應，同時在AF病人中也可促進炎癥反應的發生。臨床中CRP被證實可作為腫瘤、骨折等病人長期不良事件的預測因子[11-12]，另外高水平的CRP可作為預測AF心房血栓的發生因素[13]。本次研究根據COX回歸分析顯示CRP可作為AF與射頻消融治療的遠期不良事件的有效預測因子。同時根據ROC曲線所得最佳截斷點劃分的2組病人中，CRP≥6.4 mg/L組中發生終點事件的時間早于CRP<6.4 mg/L組，2組發生終點事件的人數差異有統計學意義。說明遠期不良事件的發生概率與血清中CRP的濃度呈正相關，血清中CRP的濃度在一定程度上可作為AF病人遠期不良事件發生的獨立因素及預測因子。

在我國因AF導致的直接或間接的經濟損失約25億元人民幣，與糖尿病相似[14]。近年來隨著國內外建立AF的綜合管理措施，顯示AF綜合管理可降低6%的心血管死亡或住院的累積發生率[15]。因此臨床上快速發現AF，區分AF病人中遠期不良事件的高風險人群，對預防治療及減少經濟損失意義重大。本次實驗顯示CRP可作為AF病人遠期不良事件的發生獨立預測因素，根據病人血清CRP水平可以較好地識別AF病人中的高風險人群，便于加強AF病人長期臨床管理與長期監測，有利于對AF高風險人群的把控與識別。

綜上所述，CRP可作為AF病人及AF射頻消融術后長期不良事件獨立因素及預測因子，同時也對AF病人遠期不良事件發生時間有一定的預測價值。但本次研究納入病例及隨訪時間有限，尚需更多的臨床實驗研究進一步證實。