氣管支氣管結(jié)核診治新進展*

莫勝林 綜述，蔣忠勝 審校

(廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院感染性疾病科二病區(qū) 545006)

氣管支氣管結(jié)核(TBTB)是指氣管、支氣管發(fā)生結(jié)核分支桿菌感染，感染部位包括黏膜、黏膜下層、外膜(軟骨和結(jié)締組織)及平滑肌層。其屬于肺結(jié)核范疇，高達(dá)40%的肺結(jié)核患者患有TBTB。TBTB的臨床癥狀無特異性，疾病進展呈現(xiàn)高度的不可預(yù)測性，且支氣管狹窄是TBTB的主要嚴(yán)重后遺癥，因此TBTB嚴(yán)重威脅著人類的健康[1]。

1 流行病學(xué)數(shù)據(jù)

世界衛(wèi)生組織(WHO)的最新數(shù)據(jù)顯示，目前為止,結(jié)核病(TB)是全球十大死亡原因之一，每年約有數(shù)百萬人感染結(jié)核分枝桿菌，艾滋病、多重耐藥細(xì)菌的流行進一步加劇了TB，其給各國帶來了沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。盡管TBTB的確切發(fā)生率尚未可知，報道的發(fā)生率在6%～54%。TBTB多發(fā)于女性和老年患者，20～30歲女性患者中患病的概率顯著高于其他年齡段[1-2]。

2 發(fā)病機制

盡管目前TBTB的發(fā)病機制尚未得到完全的解析，但是研究表明，TBTB的結(jié)核桿菌感染可危及整個支氣管樹，其中原發(fā)性、雙側(cè)上葉及右中葉支氣管是常見的發(fā)病部位。病理學(xué)上，TBTB可影響氣管和支氣管肌層和軟骨。TBTB造成的病理學(xué)變化主要有：氣管支氣管狹窄、黏膜及黏膜下結(jié)核浸潤、潰瘍、纖維組織增生及攣縮、增生性息肉樣腫瘤等[3]。TBTB的主要感染途徑有如下4種：(1)結(jié)核桿菌直接從臨近的實質(zhì)病灶散播；(2)血源性散播；(3)淋巴結(jié)侵蝕支氣管；(4)吸入的結(jié)核桿菌直接植入支氣管壁黏膜。

TBTB的發(fā)生和發(fā)展是一個極其復(fù)雜的過程，此外，一些細(xì)胞因子如γ-干擾素、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β等在TBTB的發(fā)生、發(fā)展中也起到重要作用，有研究表明，他們是支氣管狹窄發(fā)生的原因之一[4]。

3 臨床表現(xiàn)

TBTB 的臨床表現(xiàn)因發(fā)病部位、累及范圍或病期的不同而有很大差異。研究發(fā)現(xiàn)，咳嗽是TBTB最主要的臨床表現(xiàn)，高達(dá)80%的患者出現(xiàn)咳嗽的癥狀；68%的患者在病程初的4～6個月出現(xiàn)氣管支氣管狹窄；超過50%的患者表現(xiàn)出如厭食、全身乏力、體重降低癥狀；15%～40%的患者出現(xiàn)咯血癥狀，主要為輕度咯血；15%～25%的患者出現(xiàn)不同程度的胸痛；此外，呼吸急促、喘息、低熱也是臨床常見的表現(xiàn)[5]。

4 診 斷

TBTB的臨床表現(xiàn)無特異性，該特點給臨床診斷帶來了巨大的挑戰(zhàn)。近些年來，TBTB的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是組織學(xué)和病理學(xué)檢查。隨著診斷方法的發(fā)展，病原學(xué)診斷雖然不是TBTB診斷的唯一方法，但是仍然扮演者至關(guān)重要的角色[6]。

4.1 病原學(xué)檢查

TBTB診斷的第一步即為細(xì)菌學(xué)證據(jù)的確認(rèn)，痰液涂片如抗酸桿菌染色(FAB)是診斷TBTB最重要也是最常用的方法。通常該方法的檢出率較低，為16%～53%，使用新鮮痰液能夠提高檢出率，這主要是因為近端支氣管肉芽包埋了黏液。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AB具有較高的假陰性率，因此，F(xiàn)AB的陰性結(jié)果并不能排除患TBTB[7]。

4.2 支氣管鏡檢查

TBTB早期診斷和預(yù)后評估最有價值的方法是支氣管鏡檢查，支氣管鏡檢查可直接檢查氣管、支氣管內(nèi)病變情況，觀察是否存在TBTB，并且判斷部位、范圍、類型和嚴(yán)重程度以及大致形成原因等。支氣管鏡檢查除了可以用于TBTB的確診外，還能排除其他基礎(chǔ)疾病[8]。CHUNG等[9]依據(jù)支氣管鏡檢查結(jié)果將TBTB分為 7 個亞型(圖1)，其分別是：(1)非特異性支氣管炎型；(2)水腫-充血型；(3)干酪癥活躍型；(4)顆粒狀型；(5)潰瘍型；(6)腫瘤型；(7)纖維狹窄型。TBTB 各亞型表現(xiàn)特征不同且與疾病的進展密切相關(guān)。在各種研究中，纖支鏡活檢是最有效的確診方法，診斷率為 30%～84%[10]。

A:非特異性支氣管炎型；B：水腫-充血型；C:干酪癥活躍型；D:顆粒狀型；E:潰瘍型；F:腫瘤型；G:纖維狹窄型。

4.3 影像學(xué)檢查

胸部影像學(xué)是常用的檢測方法，有研究顯示，10%～30%的TBTB患者胸部X線片無異常表現(xiàn)，很難通過常規(guī)X線片診斷TBTB[10]。肺葉片狀實質(zhì)浸潤影是胸部X線片最常見的表現(xiàn)形式，胸部X線片檢查結(jié)果取決于支氣管狹窄的嚴(yán)重程度。CT成像提供了疾病范圍、支氣管受累長度、受累支氣管遠(yuǎn)端的任何存活氣道/肺實質(zhì)的有用信息。近年來，高分辨率計算機斷層掃描(HRCT)在TBTB的診斷上優(yōu)于常規(guī)胸片和標(biāo)準(zhǔn)CT。在各種研究中，HRCT掃描TBTB報告率超過90%，然而，即使如此，診斷TBTB仍需要病原學(xué)證實[11]。

此外，氣道的三維重建可以估測氣道的狹窄程度，有助于實行支氣管鏡檢查和手術(shù)。

4.4 分子診斷

近些年，分子生物學(xué)的發(fā)展使得以核酸擴增技術(shù)為基礎(chǔ)的方法引入該領(lǐng)域，新型核酸擴增技術(shù)能夠顯著提高TBTB的檢出率，并能縮短檢測時間。結(jié)核分枝桿菌DNA檢測+利福平耐藥基因檢測技術(shù)的出現(xiàn)使得在2個小時內(nèi)就能檢出結(jié)核桿菌并檢測其耐藥情況，該方法比傳統(tǒng)方法明顯提高檢測效能，并具有更高靈敏度和特異度，可為臨床診斷及耐藥結(jié)核治療方案的選擇提供快速、有價值的參考[12]。

4.5 其他方法

結(jié)核菌素試驗(PPD)陽性率為59.1%，其在免疫功能低下患者中缺乏敏感性，由于與非結(jié)核分枝桿菌有交叉反應(yīng)而缺乏特異性，難以區(qū)分非結(jié)核分枝桿菌和卡介苗所致的陽性結(jié)果，其結(jié)果容易出現(xiàn)誤判。γ-干擾素釋放試驗(IGRA)是疾控中心推薦作為篩查和診斷結(jié)核感染的方法之一，其靈敏度為64%～92%。雖然IGRA的靈敏度較高，但其仍不能作為肺結(jié)核的診斷依據(jù)[13]。

根據(jù)上述假定和理論關(guān)系，按照墻夼水庫的具體條件和不同泄洪、調(diào)度方式的數(shù)學(xué)模型，編制出雙庫調(diào)洪演算計算機計算模型。通過建立函數(shù)關(guān)系，采用試算法求解，利用二分迭代法，求解東、西庫水位和連通溝過水流量。

5 治 療

治療TBTB的主要目標(biāo)是消除體內(nèi)感染的結(jié)核分枝桿菌以及預(yù)防氣管支氣管狹窄。TBTB最常見的并發(fā)癥是支氣管狹窄，盡管進行了充分的藥物治療，仍有超過2/3的患者可能發(fā)生支氣管狹窄。此外，肺炎和咯血也是TBTB治療時常見的并發(fā)癥。病程及預(yù)后主要與治療前病變程度、范圍及持續(xù)時間有關(guān)[14]。

5.1 皮質(zhì)類固醇類藥物

皮質(zhì)類固醇類藥物目前已用作TBTB的輔助治療藥物，當(dāng)超敏反應(yīng)是TBTB發(fā)生的主要機制時，應(yīng)在早期階段使用皮質(zhì)類固醇藥物，但晚期階段，皮質(zhì)類固醇往往無效[15]。研究顯示，兒童使用皮質(zhì)類固醇后的臨床結(jié)局改善，表明皮質(zhì)類固醇類藥物對兒童具有有益作用，推測其通過抗炎反應(yīng)發(fā)揮作用，但目前尚無研究證明其可預(yù)防成人支氣管狹窄[16]。

5.2 化學(xué)治療

化學(xué)藥物治療TBTB與肺結(jié)核相似，共有5種標(biāo)準(zhǔn)一線藥物用于治療TBTB，其分別為：異煙肼(Retozide)、利福平(Rifampin)、乙胺丁醇(Ethambutal)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)和鏈霉素(Streptomycin)。局部抗結(jié)核藥物也可用于 TBTB 的治療，包括：霧化吸入抗結(jié)核藥物、抗結(jié)核藥物病區(qū)灌洗及抗結(jié)核藥物黏膜下注射等，但是其治療效果不一。一般而言，抗結(jié)核方案包括兩個階段：強化期(2個月)，隨后為持續(xù)期(4～7個月)。化學(xué)藥物治療可以顯著改善患者的治療結(jié)局，降低結(jié)核桿菌的耐藥性。有研究報道炎癥浸潤、潰瘍壞死型TBTB使用霧化異煙肼、阿米卡星治療獲得明顯療效[17]。然而，MICHELSEN等[10]的研究表明，接受抗結(jié)核化療的患者更容易出現(xiàn)氣道狹窄，疾病更容易進展為纖維化。

5.3 經(jīng)支氣管鏡介入治療

TBTB治療的主要后遺癥是支氣管狹窄，支氣管鏡介入是治療支氣管狹窄最有效的手段。其應(yīng)對的主要適應(yīng)證包括氣管、主支氣管阻塞性病變，以及病變引起的嚴(yán)重癥狀，如呼吸困難、喘鳴、頑固性咳嗽和咯血等[18]。主要的支氣管鏡介入術(shù)包括球囊擴張、支架插入、激光和冷凍手術(shù)。不同的方法有其各不相同的特點，因此，臨床上須根據(jù)氣管、支氣管采用多種治療手段相結(jié)合的綜合治療[19]。

5.3.1球囊擴張術(shù)

球囊擴張主要用于纖維狹窄的治療，可以改善患者的喘息及憋氣癥狀，為肺復(fù)張創(chuàng)造有利條件。支氣管壁破裂是球囊擴張的并發(fā)癥之一，應(yīng)避免過度充氣。楊俊勇等[20]對40例TBTB狹窄患者的研究顯示，支氣管鏡介入球囊擴張治療球囊狹窄是安全、簡便的方法，且療效確切，見圖2。

A:治療前；B:球囊擴張；C:介入治療手術(shù)后；D:內(nèi)鏡可以容易通過狹窄進入下氣道。

5.3.2支架植入術(shù)

研究發(fā)現(xiàn)，球囊擴張治療超過一次的患者需要進行支架植入術(shù)或消融術(shù)。支架介入治療能有效改善患者臨床癥狀，該方法主要適用于氣管支氣管等大氣道嚴(yán)重狹窄導(dǎo)致的呼吸困難甚至危及生活質(zhì)量的患者。硅酮支架在使用過程中的優(yōu)點為：易操作、不易形成肉芽組織、有利于氣管支氣管“狹窄”的恢復(fù)[21-23]，見圖3。 RYU等[21]在一項回顧性研究中評價了支氣管鏡干預(yù)下硅酮支架植入術(shù)的臨床療效，其中75%的植入硅酮支架患者在取出支架后病程得到成功的干預(yù)，僅有5例患者需要重新植入支架。

A:治療前；B:球囊擴張；C、D:氣管狹窄患者經(jīng)球囊擴張和冷凍治療無效,行硅酮支架植入后緩解。

5.3.3其他方法

中央氣道阻塞的治療方法包括激光切除、電烙術(shù)和氬等。激光切除法是通過支氣管鏡輸送激光能量，用于治療不同支氣管內(nèi)病變的方法。熱消融法能夠治療肉芽增殖型氣管支氣管病[24-25]。冷凍手術(shù)是另一種選擇，它比球囊擴張或激光更安全，術(shù)后發(fā)生支氣管壁穿孔的機會較少，見圖4。有學(xué)者對15例TBTB患者予以規(guī)范全身化療治療方案同時聯(lián)合氣管鏡下冷凍治療，冷凍治療的頻率為4～6次/例，在治療后患者的臨床癥狀明顯改善，1個月后復(fù)查氣管鏡，原氣管、支氣管病灶及肺內(nèi)病灶均吸收好轉(zhuǎn)，有效率達(dá)100%[22，26]。

A:冷凍治療前；B:冷凍治療中；C:冷凍治療后。

5.4 外科手術(shù)治療

TBTB外科手術(shù)適應(yīng)證為：氣管軟化或狹窄經(jīng)內(nèi)科保守(支架或擴張)治療失敗者；支氣管擴張伴咯血和毀損肺者。患者首先要通過規(guī)范的內(nèi)科治療控制在全身結(jié)核中毒癥狀，將結(jié)核病控制穩(wěn)定或相對穩(wěn)定狀態(tài)，不應(yīng)該倉促手術(shù)和擴大外科治療范圍，否則可導(dǎo)致較多或嚴(yán)重的并發(fā)癥[27-28]。

6 小 結(jié)

早期診斷和積極的化療治療是預(yù)防TBTB狹窄發(fā)生的主要手段。對疑似病例使用支氣管鏡檢查可提高檢出率和降低發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險。如果藥物治療效果有限，應(yīng)使用支氣管鏡和手術(shù)方法最大可能的保留肺功能。由于發(fā)病機制尚不明確，因此在未來的研究中，需要加強該領(lǐng)域的研究，以期能揭示TBTB的發(fā)病機制。此外，應(yīng)努力通過感染控制措施減少該疾病的傳播。