ApoE基因多態(tài)性及血脂水平與動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的相關(guān)性

吳富濤,崔 魴,白 垚

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院檢驗科 400016)

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是指腦部血管破裂后,血液流入蛛網(wǎng)膜下腔的一種疾病,臨床上分為自發(fā)性和外傷性,自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血以動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)最為常見,大約85%的SAH由顱內(nèi)動脈瘤導致[1]。載脂蛋白E(ApoE)基因位于19號染色體，有3種等位基因(ε2、ε3、ε4)，構(gòu)成6種基因型(ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4和ε4/ε4)[2]。ApoE基因多態(tài)性影響血脂代謝和膽固醇平衡[3]，并且在神經(jīng)血管領(lǐng)域的研究廣泛，它與aSAH的相關(guān)性目前尚未定論。本研究通過研究aSAH患者和對照組ApoE基因型及血脂水平，為揭示其發(fā)病機制及預(yù)防和治療提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年5月至2020年4月就診于重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院的85例aSAH患者作為病例組，其中男37例，女48例。均為發(fā)病后3 d內(nèi)入院，且為首次診斷。SAH經(jīng)頭顱CT或腰椎穿刺確定，動脈瘤經(jīng)數(shù)字減影血管造影、CT血管造影確定。另選擇同期住院患者中排除可疑外傷史、腦出血性疾病、腦動脈瘤、煙霧病共86例作為對照組，其中男37例，女49例。兩組均排除慢性肝腎疾病、阿爾茨海默病、腫瘤、近期感染等患者。本研究符合人體試驗倫理學標準，經(jīng)過重慶醫(yī)科大學倫理委員會批準。

1.2 方法

通過臨床病歷系統(tǒng)收集患者性別、年齡、高血壓病史、煙酒史、Hunt-Hess分級、CT的 Fisher分級等信息，同時查詢患者住院期間檢測的ApoE基因型別和血脂水平，其中血脂指標包括血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)和載脂蛋白B(ApoB)。患者ApoE基因型別通過PCR熒光探針法測定，血脂水平通過比色法和免疫比濁法測定。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料及血脂水平比較

兩組性別、年齡、煙酒史、高血壓占比，以及血清TC、LDL-C、HDL-C、ApoA1、ApoB水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但兩組TG水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，病例組TG水平低于對照組，見表1。

表1 兩組一般資料及血脂水平比較

2.2 兩組血脂水平比較

將病例組和對照組分別按ApoE基因型分組，對組內(nèi)不同基因型血脂水平進行比較，因ε2/ε4型例數(shù)過少(2例)，不納入分析。對照組ε2/ε3型的TC、HDL-C及ApoB水平與ε3/ε3型比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余不同基因型組內(nèi)血脂水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。病例組不同基因型組內(nèi)血脂水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組相同基因型組間比較，病例組ε2/ε3型的LDL-C水平高于對照組ε2/ε3型，病例組ε3/ε3型的TG水平低于對照組ε3/ε3型(P<0.05)，其余血脂水平組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組血脂水平比較

2.3 ApoE基因型及等位基因分布

兩組共測出5種基因型(ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4)，ε2/ε2基因型未測出。其中，ε3/ε3基因型在病例組(67.06%)和對照組(65.12%)中所占比例最大。分析結(jié)果顯示，兩組的5種基因型比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。病例組ε3/ε4基因型占比較對照組低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組的ApoE等位基因頻率計算結(jié)果顯示，病例組ε3等位基因所占比例最大(80.59%)，對照組中ε3等位基因占比也最大(79.65%)，但兩組的3種等位基因頻率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 ApoE基因型及等位基因分布[n(%)]

3 討 論

aSAH是一種危急的臨床疾病，病情危急，致殘率高，女性是患病的獨立危險因素[4]。本研究中，aSAH發(fā)病患者中女性人群是男性人群的1.3倍。aSAH的遺傳易感性相關(guān)研究對于提高其診治水平及醫(yī)學決策具有重要意義。近年來有學者對ApoE基因多態(tài)性與aSAH之間的相關(guān)性進行了研究，本研究中ApoE各基因型頻率和等位基因頻率與在其他人群中觀察到的結(jié)果類似[5]。有研究認為，ApoE基因多態(tài)性在aSAH的發(fā)病率和預(yù)后中起著關(guān)鍵作用，ε4等位基因與aSAH的預(yù)后不良相關(guān)[6]，也有結(jié)果表明，ε2等位基因是aSAH的危險因素[5]，然而這些研究中有的結(jié)論并不明確。此外，大部分證據(jù)來自白種人，中國漢族人群的直接證據(jù)相對較少。本研究結(jié)果顯示，病例組與對照組在ApoE基因各個型別之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，此結(jié)論與近期的一篇meta分析結(jié)論一致[7]。

ApoE基因型可以影響血脂水平[8]，有研究表明，血脂水平可能影響aSAH的預(yù)后[9]。本研究對比了病例組和對照組的血脂水平，提示兩組的TG水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，病例組低于對照組。有研究認為，血清高TG水平可能與SAH的發(fā)生呈負相關(guān)[10]，這與本文結(jié)果相一致。有學者認為SAH患者血清低水平TG可能是代謝應(yīng)激反應(yīng)引起的能量消耗[11]。本研究進一步分析了兩組不同基因型的血脂差異，結(jié)果顯示，ε3/ε3型中，病例組TG水平低于對照組(P<0.05)，ε3/ε4型中，病例組TG水平與對照組相比雖無差異(P>0.05)，但下降趨勢明顯。有研究表明ε3/ε4基因型可能與TG升高有關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示，ε3/ε3型中，病例組TG水平低于對照組，但尚少見相關(guān)研究提示SAH患者血清低TG水平與ε3/ε3基因型相關(guān)的報道。因此，SAH患者血清TG水平與ApoE基因多態(tài)性之間的關(guān)系還需要更多研究證實。

有研究認為，ε2等位基因攜帶者相比ε3等位基因攜帶者更能降低血清TC、LDL-C及ApoB水平[13]，本研究結(jié)果在病例組和對照組中都與此一致，且對照組中差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。同時，本研究結(jié)果顯示，ε2/ε3型中，病例組的LDL-C水平高于對照組(P<0.05)，提示在ε2/ε3型受試者中，病例組比對照組LDL-C水平降低幅度小。這可能是因為對照組相比病例組更多地使用了他汀類藥物，有研究表明他汀類藥物對ε2等位基因攜帶者LDL-C水平的降低作用更加明顯[14]，因此，本研究中病例組比對照組LDL-C水平高的一個可能原因是他汀類降脂藥物。而是否有其他原因?qū)е娄?/ε3型aSAH患者LDL-C血清水平高于對照組，則需要后續(xù)進行更多的研究。

綜上所述，ApoE基因多態(tài)性可能與aSAH之間存在關(guān)聯(lián)，aSAH患者中，ε3/ε3型患者的血清TG水平和ε2/ε3型患者血清LDL-C水平可能發(fā)生變化。aSAH是一種多因素影響的疾病，ApoE基因多態(tài)性可能通過影響血脂水平而在aSAH患者中產(chǎn)生作用。后期需加大樣本量和多因素綜合分析來進一步探索ApoE基因多態(tài)性及血脂水平與動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的相關(guān)性。