術前控制營養狀況評分與結直腸癌患者預后的相關性研究

代萬春，王世行，董玉璽，劉新江，龐志剛

（鄭州大學第二附屬醫院普外科，河南 鄭州 450003）

0 引言

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，在全球癌癥病死率中居第四位，每年死亡人數近90 萬人[1]。目前手術切除聯合放化療是結直腸癌的主要治療方式。疾病分期是結直腸癌患者預后的可靠指標，然而，傳統分期在預測預后方面是不夠的。因此，尋找新型的預后標志物對結直腸癌患者的管理顯得尤為重要[2]。控制營養狀況（Controlling Nutritional Status，CONUT）評分是評估患者免疫營養狀況的指標，它由血清白蛋白含量、總膽固醇水平和外周血淋巴細胞總數組成，根據指標含量計算評分[3]。研究表明，CONUT 評分與多種腫瘤的預后密切相關[4-6]。它是一種簡便、易于使用的方法，可在術前對患者自身營養、免疫狀況進行客觀和全面的評估。因此，為能更好的預測結直腸癌患者的預后，及時地做出干預，我們探討術前CONUT 評分對結直腸癌患者預后的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集于2013 年1 月至2015 年1 月就診于鄭州大學第二附屬醫院普外科132 例結直腸癌患者的臨床資料，其中不符合標準的患者16 例，失訪患者12例，將剩余104 例患者納入本次研究。所有患者的治療均符合中國結直腸癌診療規范。納入標準：①術后病理證實為結直腸癌；②未合并炎癥性疾病或自身免疫性疾病；③術前實驗室檢查資料完整；④未合并其它嚴重性疾病。

1.2 數據收集

通過醫院電子病歷系統收集符合納入標準患者的臨床資料及數據，包括術前1 周的白蛋白水平、總膽固醇濃度及外周血淋巴細胞總數，患者性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、分化程度、浸潤程度、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM 分期，TNM 分期依據國際抗癌聯盟（UICC）結直腸癌第八版TNM 分期標準，根據CONUT 評分系統 計算研究對象的CONUT 評分。CONUT 評分系統見表1。

表1 CONUT 評分系統

1.3 隨訪

通過電話、門診、住院等方式進行隨訪，獲取患者最終生存資料，隨訪至2020 年1 月。總生存期（overall survival，OS）定義為術后第1 天至患者死亡的時間。本次研究經鄭州大學第二附屬醫院倫理委員會審批通過，并經患者知情同意。

1.4 統計學分析

采用IBM SPSS 26.0 軟件進行統計學分析，計數資料采用成組χ2檢驗或Fisher 精確概率法，根據受試者工作特征曲線（ROC）確定CONUT 評分最佳截斷值，采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間生存率差異比較采用Log-Rank 檢驗，應用Cox 回歸模型分析各臨床病理因素與結直腸癌患者預后的關系。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 術前CONUT 評分與結直腸癌患者的臨床病理因素的關系

2.1.1 確定CONUT 評分的最佳界限值

通過納入患者的臨床資料，可將患者分為4 組，CONUT 評分正常組（n=21,）、輕度組(n=50)、中度組（n=29）、重度組(n=4),通過每一位患者的CONUT 評分繪制出ROC 曲線，如圖1 所示，由約登指數=敏感度+特異度-1 計算的最佳界限值為3.5，靈敏度為70.0%，特異度為65.6%，曲線下面積為0.723，95% 可信區間為（0.614，0.831）。結合CONUT 評分系統，我們將CONUT 評分最佳界限值設定為3，分為CONUT 低分組（≤3）、CONUT 高分組（＞3）。

圖1 術前CONUT 評分與結直腸癌患者總生存時間的ROC 曲線

2.1.2 術前CONUT 評分與患者臨床病理因素之間的關系

以3 為CONUT 評分最佳界限值，將本次研究的104 例結直腸癌患者分為CONUT 低分組（≤3，n=54），CONUT 高分組（＞3，n=50）。兩組患者在腫瘤大小（P=0.020）、分化程度（P＜0.001）、淋巴結轉移（P=0.020）、遠處轉移（P=0.019）、TNM 分期（P=0.012）方面差異具有統計學意義。見表2。

表2 術前CONUT 評分與結直腸癌患者臨床病理因素的關系

2.2 術前CONUT 評分與結直腸癌患者預后的單因素分析

本次研究隨訪的104 例結直腸癌患者中，5 年內患者死亡40 例，患者5 年總生存率為61.5%，其中CONUT 低分組5 年總生存率為77.8%，CONUT 高分組5 年總生存率為44.0%，CONUT 低分組5 年總生存率顯著優于CONUT 高分組，兩組患者生存率差異具有統計學意義（P＜0.01）。兩組患者生存時間曲線比較見圖2。

圖2 CONUT 低分組與高分組患者生存時間曲線

2.3 結直腸癌患者預后與臨床病理因素的單因素和多因素分析

應用Cox 回歸模型進行單因素分析，分析結果示，患者年齡、腫瘤大小、分化程度、浸潤程度、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM 分期、CONUT 評分與結直腸癌患者預后的生存有關（P＜0.05），見表3。在檢驗水準a＜0.1 情況下，將上述因素及性別納入Cox多因素分析，分析結果示，年齡（＞65 歲）、浸潤程度（T3-T4）、淋巴結轉移、伴遠處轉移、TNM 高分期(Ⅲ-Ⅳ期)、CONUT 高分組是影響結直腸癌患者預后的獨立危險因素(P＜0.05)，見表4。

表3 影響結直腸癌患者預后的單因素分析結果

表4 影響結直腸癌患者預后的多因素分析結果

3 討論

機體炎癥和營養狀況與癌癥的發生密切相關，嚴重影響癌癥進展與預后[7,8]。目前多種評分系統用于評估腫瘤的預后，包括格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS）、血小板淋巴細胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細胞淋巴細胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）。CONUT 評分是一種新的營養評分系統，它是根據血液中白蛋白水平、總膽固醇濃度、淋巴細胞總數計算出來。其中白蛋白評分值是其余兩項指標的兩倍。白蛋白由肝臟產生，是血漿蛋白的主要成分，反映機體營養狀況的標志。治療前血清白蛋白水平對預測癌癥的預后有重要意義，低血清白蛋白水平與較高的癌癥死亡率有關[9]。研究表明，炎癥因子白介素6（IL-6）和C 反應蛋白可通過肝細胞影響白蛋白的合成，進而導致白蛋白水平下降[10-11]。另外，肝功能和體液量的變化也影響著白蛋白的濃度。膽固醇是細胞膜的基本結構，對膜的流動性及結構、細胞內的信號轉導及能量儲存至關重要[12]。腫瘤組織使血漿膽固醇濃度下降，血漿膽固醇濃度下降，一方面提示細胞膜的完整性受損，另一方面表明細胞缺乏能量，也表明細胞失去了維持體內代謝和激素平衡的營養物質[13]。膽固醇在腫瘤的發展中起著關鍵作用，包括乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌，代謝途徑的失調，包括參與膽固醇生物合成的代謝途徑，與腫瘤的發展與進展有關[14]。血漿白蛋白水平和總膽固醇濃度的下降，提示機體處于營養不良的狀態。免疫系統在預防腫瘤方面起著重要作用，一方面它能通過破壞腫瘤細胞來抑制腫瘤的生長，另一方面它能通過消除病原體進而阻止促腫瘤生長的炎性環境的生成來阻止腫瘤的生長[15]。淋巴細胞是免疫系統的重要組成部分，參與癌癥的免疫反應。研究表明，淋巴細胞減少與各種腫瘤的預后不良有關[16-18]。由白蛋白、總膽固醇、外周血淋巴細胞總數組成的CONUT 評分系統反映了機體的營養狀況和免疫功能，根據術前的實驗室檢驗指標能更好的評估結直腸癌患者的預后。

研究報道，術前CONUT 評分是胃癌患者預后的獨立影響因素[19]。但在關于術前CONUT 評分與結直腸癌患者預后方面的研究較少，因而我們將CONUT評分納入到本次研究。研究結果發現，CONUT 低分組與高分組兩組患者在腫瘤大小、分化程度、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM 分期方面差異具有統計學意義（P＜0.05）。其中CONUT 低分組患者5 年總生存率顯著優于高分組，差異具有統計學意義（P＜0.01）。單因素分析結果提示CONUT 高分組與結直腸癌患者預后不良有關（P＜0.05）。多因素分析結果發現CONUT 高分組（＞3）是影響結直腸癌患者預后的獨立危險因素(P＜0.05)，對預測結直腸癌患者術后5 年生存率有重要意義。浸潤程度、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM 分期是腫瘤患者預后的常見因素，本次研究中年齡＞65 歲是結直腸癌患者預后的獨立危險因素，可能與患者營養不良、免疫功能下降有關，進而導致機體在阻止腫瘤發生與發展過程中處于不利水平，同時患者一般狀況差，不利于術后的恢復，從而影響患者的生存時間。

本研究有一定的局限性，它是一個回顧性研究，容易產生偏倚；另外，本次研究中的CONUT 評分的截斷值為3；然而，不同的報告截斷值不同，最佳截斷值仍未確定；其次，本次研究樣本量較少，需要通過大規模的前瞻性研究來驗證CONUT 評分與結直腸癌患者預后的價值。

綜上所述，對于結直腸癌患者來說，術前的CONUT 評分能夠預測患者的總生存率，可以作為結直腸癌患者的一個預后指標，對評估患者的預后生存有一定的參考價值，對于CONUT 評分較高的患者，可在術前給予必要干預措施，改善患者的營養狀況和免疫功能，有助于提高患者的生存時間。