1例乙狀結腸癌伴肝轉移患者的多學科診療

方 凱，伍 衡，雍娟娟，張建龍，曾育杰*

1 初診情況

患者男性，64歲，因“反復上腹脹痛1月”于2020年4月13日入住我院胃腸外科。患者既往有“高血壓”病史10余年，口服“拜新同，30 mg qd”，血壓控制良好，有“左側腹股溝疝無張力修補術、PPH（痔上粘膜環切術）”的手術史，否認肝炎、糖尿病、心臟病等病史，否認腫瘤家族史。

入院體格檢查：淺表淋巴結未觸及，心肺聽診無明顯異常；腹部體查無陽性體征，直腸指診未觸及腫塊，退指指套無染血。BMI：24.2 kg/m2。日常生活活動評分（ADL）：Ⅰ級。活動狀態評分（ECOG）：1分。體表面積（body surface area，BSA）：1.8 m2。

輔助檢查：電子腸鏡示：距肛門約16 cm處，可見一環腔生長巨大結節樣腫物，表面糜爛出血、潰瘍，覆污穢苔，質脆硬且易出血，活檢彈性差，腸腔高度狹窄，內鏡無法通過。腸鏡活檢病理示乙狀結腸高級別上皮內瘤變，癌不除外。外院全腹部CT示：乙狀結腸占位病變，管腔明顯狹窄，未見系膜周圍淋巴結腫大，伴有肝內多發實質性占位，考慮轉移瘤可能性大。我院上腹部MR（圖1）示肝S5、6、8段多發占位，最大者約24.9 mm×28.2 mm，考慮為肝轉移瘤。胸部CT正常。腫瘤標志物：CEA 417 ng/mL，CA19-9 62.6 U/mL。肝腎功能和電解質四項均未見明顯異常。

臨床診斷：①乙狀結腸癌并肝內多發轉移（cTxNxM1，Ⅳ期），不完全性腸梗阻；②高血壓病。

圖1 初診上腹部MR

2 診療情況

2.1 第一次MDT討論及治療情況

2.1.1 第一次MDT討論 患者乙狀結腸癌診斷較為明確，就診時已為局部晚期和肝臟多發轉移，現在需要討論是否具有手術指征以及下一步治療方式。

病理科：腸鏡下乙狀結腸距肛門約16 cm處見一環腔巨大結節樣腫物，表面糜爛出血潰瘍，覆污穢苔，質脆硬易出血，活檢彈性差，腸腔高度狹窄，內鏡無法通過。鏡下可見黏膜正常結構變形扭曲，黏膜內見異型腺管狀或篩狀結構，細胞呈復層或多層排列，極向消失，異型性明顯，缺乏粘液，核漿比增大，核大、不規則，核仁明顯，易見核分裂像，部分細胞條索樣排列紊亂，病理診斷符合乙狀結腸高級別上皮內瘤變，浸潤癌不除外。

放射影像科：結合外院全腹部增強CT和上腹部增強MR（普美顯造影）綜合所見，病變位于乙狀結腸，病變下緣距肛門外括約肌下緣約16 cm，腫物環壁增厚，管腔明顯狹窄，未見明確腸旁系膜淋巴結腫大。肝S5、6、8段多發占位，最大者約24.9 mm×28.2 mm，考慮轉移可能性大，總體臨床分期考慮為cTxNxM1，Ⅳ期。所見肺部未見影像可見轉移灶。

腫瘤科：患者目前診斷為乙狀結腸癌伴肝臟多發轉移，據2020版中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌臨床診療指南，該患者腫瘤復發風險評分（CRS）為3分，按照指南建議，CRS評分越高，圍手術期化療獲益越大。但目前腸鏡及腹部CT均提示腸腔高度狹窄，且患者有不完全性腸梗阻的臨床表現，建議先行手術切除原發灶，以免在全身性治療過程中出現腸梗阻的情況。

肝膽外科：患者肝內轉移灶目前評估為潛在可切除狀態，治療的目的是爭取轉歸為可切除狀態。患者存在腸道梗阻癥狀和體征，可以先切除原發病灶解除腸道梗阻，再進行肝臟轉移灶的治療。

胃腸外科：同意上述各專科意見。本專科先行手術切除原發灶，為進一步的治療提供保障。

討論總結：該患者診斷為乙狀結腸癌并肝轉移cTxNxM1Ⅳ期，晚期病例，目前有腸道梗阻癥狀，原發灶可切除，肝內病灶潛在可切除，先進行原發灶切除后，再進行全身化療及肝內病灶局部治療，根據肝內病灶轉歸情況，可行二期肝內病灶手術切除。

2.1.2 治療情況 患者于2020年4月17日在全麻下行“腹腔鏡下乙狀結腸癌切除術、腸周淋巴結清掃術”。術中見腫塊位于乙狀結腸下段，大小約4.5 cm×4 cm×4 cm，侵犯漿膜面，腸周及系膜可及數個腫大淋巴結；肝表面光滑，右肝內可見多個轉移結節、直徑最大約3.5 cm，左肝未觸及結節；腹腔、盆腔腹膜及網膜未見轉移結節。術后病理（圖2）示：乙狀結腸中分化腺癌，侵犯至漿膜下層，浸潤神經纖維束及血管壁，未見明確脈管內癌栓，腸周淋巴結（3/15）轉移癌。免疫組化：MLH1約90%（+）、MSH2約90%（+）、MSH6約90%（+）、PMS2約90%（+）、ERCC1約90%（+）、Ki67約75%（+）、NSE

（-）、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、Her-2（1+）、PDL1（22C3）腫瘤細胞＜1%（+）、PD-L1（Neg）（-）。病理分期：pT3N1M1ⅣA期?；驒z測（表1、2）：NRAS、KRAS、BRAF野生型，微衛星穩定型（MSS），腫瘤突變負荷（TMB）為1.99個突變/Mb。

患者術后恢復順利，并于2020年5月12日至2020年7月4日期間行4周期“西妥昔單抗+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶”方案化療，ECOG評分1級?；颊哂?020年7月6日行術后常規復查時發現CEA 162.0 ng/mL，CA19-9 14.4 U/mL，較術前均明顯降低，上腹部增強MR（普美顯造影）（圖3）提示肝S5、6、8段多發占位，考慮轉移可能性大，部分占位體積略縮小。

圖2 術后病理

表1 RAS/BRAF基因檢測

2.2 第二次MDT討論及治療情況

2.2.1 第二次MDT討論討論提出 患者術后化療期間腫瘤標志物水平逐漸降低，影像學發現肝轉移灶略有縮小，病情穩定，擬通過MDT討論患者下一步治療方案。

病理科：術后病理示乙狀結腸中分化腺癌，侵犯至漿膜下層，浸潤神經纖維束及血管壁，未見明確脈管內癌栓，腸周淋巴結（3/15）轉移癌。患者MLH1、PMS2、MSH2及MSH6蛋白均未缺失，為pMMR型。基因檢測示RAS、BRAF野生型，微衛星穩定型（MSS），腫瘤突變負荷（TMB）為1.99個突變/Mb，突變負荷較低。患者RSA/BRAF無突變，提示該患者對EGFR單抗治療敏感。免疫組化PD-L1（22C3）腫瘤細胞＜1%（+）、PD-L1（Neg）（-），并且MSS狀態及TMB數值低，提示免疫治療對該患者效果不佳。

放射影像科：術后化療4周期后，上腹部MR（圖3）可見肝內見S5、6、8段多發大小不等類圓形稍長T1長T2信號影，邊界清晰，以右葉病灶為多，最大者大小約25.8 mm×19.8 mm，部分病灶內可見小片狀壞死區，增強掃描呈環形強化，部分病灶可見“牛眼征”，部分占位體積略縮小。2020年7月6日胸腹部增強CT（圖4）示：①乙狀結腸呈術后改變，未見明確腫瘤復發征象。②肝S5、6、8段多發占位，考慮轉移可能性大，病灶大小對比術前，均略有縮小，且無新發病灶。

腫瘤科：患者為結腸原發病灶位于左半結腸，且基因檢測提示Ras及Braf野生型，因此術后首選西妥昔單抗，并聯合奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶化療，目前腫瘤標志物持續性降低（圖5），影像學發現部分肝轉移灶略有縮小，考慮腫瘤趨向穩定，建議開始行肝轉移瘤治療，首選手術切除。

肝膽外科：目前患者經過術后轉化治療4期，腫瘤指標持續降低，影像學評估部分肝轉移瘤有所縮小?；颊吣壳安∏榉€定，可以對轉移瘤進行局部治療。根據MR表現，可以選擇腹腔鏡下肝S5、S6肝轉移瘤切除術+B超引導下肝S5、S8段肝轉移瘤射頻消融術。

胃腸外科：患者術后復查CT提示吻合口未見明確腫瘤復發征象，腹腔也無新發病灶，當前肝S5、6、8段部分占位較化療前略有縮小，且腫瘤標志物持續降低，考慮疾病穩定，技術上可行肝轉移灶切除，同意腫瘤科及肝膽外科建議，進行肝轉移灶局部治療。

表2 微衛星不穩定及TMB檢測

圖3 化療4期前后肝轉移灶對比 A～C：初診；D～F：化療4期后

討論總結：患者術后經過4周期“西妥昔單抗+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶”方案化療后，腫瘤標志物逐漸降低，部分肝占位體積有所縮小，療效總體評價為疾病穩定（stable disease，SD），目前暫無證據表明有其他遠處轉移征象，下一步治療目標為無疾病狀態（no evidence of disease，NED），建議行肝轉移瘤局部治療，首選手術切除和射頻消融術。

2.2.2 治療情況 患者于2020年8月6日行“腹腔鏡下肝S5、S6肝轉移瘤切除術+B超引導下肝S5、S8段肝轉移瘤射頻消融術”。術后恢復順利。術中可見肝臟質地軟，肝臟呈化療后改變，無明顯肝硬化表現，見肝S6段腫物，大小約2 cm×2 cm，肝S5段表面一大小約0.3 cm×0.3 cm腫物。術后病理（圖6）：（肝S6段腫物）轉移性腺癌，結合免疫組化結果及臨床病史，符合結腸腺癌轉移，癌組織緊貼肝被膜。免疫組化：CK20（+）、SATB2（+）、CDX2（+）、Ki67約70%（+）、Her-2（1+）、NSE（-）、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、CK7（-）、PD-L1（Neg）（-）、PD-L1（22C3）腫瘤細胞（-）、PD-L1（22C3）免疫細胞約60%（+）。

圖4 化療4期后腹部CT A～C：化療4期后肝轉移灶；D～F：化療4期后乙狀結腸

圖5 化療8期過程中CEA水平趨勢

圖6 肝轉移瘤病理

術后恢復順利出院，于2020年9月4日第一次返院復診，超聲造影示：肝右葉S8段可見4個，大小分別約19.9 mm×17.8 mm，10.9 mm×8.3 mm，9.9 mm×8.3 mm，6.5×5.4 mm的實性結節，形態圓形，內部為稍高回聲，考慮新發惡性病灶。遂于2020年9月7日行超聲引導下肝腫物（肝右葉S8段3個病灶）無水酒精注射治療。并于2020年9月4日至2020年12月4日繼續接受原化療方案“西妥昔單抗+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶”4期。

2.3 第三次MDT討論及治療情況

2.3.1 第三次MDT討論 患者于完成8個療程化療后，出現嚴重口腔潰瘍，影響進食，血液毒性1～2級，外周神經毒性2～3級。于2021年1月5日行PET/CT檢查發現肝S8近膈頂病灶，代謝活躍，考慮有腫瘤活性，其余部位未見代謝活躍表現。擬通過MDT討論患者下一步治療方案。

病理科：患者肝腫物切除術后病理免疫組化：CK20（+）、SATB2（+）、CDX2（+）、Ki67約70%（+）、Her-2（1+）、NSE（-）、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、CK7（-）、PD-L1（Neg）（-）、PD-L1（22C3）腫瘤細胞（-）、PD-L1（22C3）免疫細胞約60%（+），符合結腸腺癌肝轉移。

放射影像科：患者2021年1月5日行PET/CT檢查提示：肝S8近膈頂病灶代謝活躍，考慮轉移；肝右葉低密度影，代謝不高，考慮消融后腫瘤活性受抑；腹主動脈旁、肝門區稍大淋巴結，部分代謝稍活躍，考慮為炎癥反應；腹部其余部位暫未見新發轉移征象。

腫瘤科：患者腫瘤標志物持續性降低（圖8），但影像學發現肝S8近膈頂病灶代謝活躍，考慮肝內病灶殘余腫瘤活性，建議繼續行全身藥物治療。根據患者的病理和基因檢測結果，RAS、BRAF野生型，微衛星穩定型（MSS），腫瘤突變負荷（TMB）為1.99個突變/Mb，已使用西妥昔單抗聯合FOLFOX方案全身化療8個療程，仍有肝內病灶殘余活性，建議繼續維持治療?？紤]患者有明顯口腔潰瘍表現影響進食，而且奧沙利鉑累積劑量也超過800 mg/m2的神經毒性不可逆劑量，故建議患者改為西妥昔單抗+5-氟尿嘧啶維持治療。

肝膽外科：患者已行肝S5、S6肝轉移瘤切除術、B超引導下肝S5、S8段肝轉移瘤射頻消融術，并于術后1月再次行肝S8段腫物無水酒精注射治療，現影像學提示肝S8近膈頂病灶代謝活躍，考慮腫瘤殘留活性，不首選手術切除，建議繼續按腫瘤科方案化療并輔以肝S8段病灶無水酒精注射治療，定期復查影像學，觀察疾病發展情況。

討論總結：患者術后經過8周期“西妥昔單抗+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶”方案化療后，腫瘤標志物水平逐漸下降并趨于穩定，但也表現出明顯的化療毒副作用，PET-CT提示肝S8近膈頂病灶代謝活躍，其余無遠處轉移征象，療效總體評價為疾病穩定（stable disease，SD），建議患者改為西妥昔單抗+5-氟尿嘧啶維持治療，并輔以肝S8段病灶無水酒精注射治療。

2.3.2 治療情況 患者考慮化療毒副作用，拒絕再繼續靜脈化療，于2021年1月8日開始口服卡培他濱3片BID，維持化療，并行超聲引導下肝腫物（S8段近膈頂病灶）無水酒精注射治療。

3 術后隨訪

患者從2021年1月8日開始口服卡培他濱維持化療，化療期間規律復查血常規、肝功生化、腫瘤標志物，均未見明顯異常。腫瘤標志物水平逐漸下降并趨于穩定（圖7），2021年2月8日：CEA 9.0 ng/mL，CA19-9 10.50 U/mL；2021年3月10日：CEA 8.6 ng/mL，CA19-9 27.52 U/mL。患者自身未感不適，3月于當地醫院復查B超未見肝內明確病灶。

圖7 隨訪過程中CEA水平趨勢

4討論

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，發病率逐年上升。有15%～25%的結直腸癌患者在確診時即發現合并遠處轉移，而肝轉移最為常見。大部分合并肝轉移的結直腸癌患者在就診時已無一期根治性切除手術的機會，而結直腸癌的多學科模式診療（MDT）可為上述患者提供最佳的治療選擇，是提高晚期患者生存質量的較優診療模式。20世紀90年代，學者Hellman和Weichselbaum共同提出了“寡轉移”的概念［1］，2016年版ESMO將“寡轉移”定義為轉移部位≤2個，總體轉移數目≤5個的狀態［2］。對于寡轉移，MDT是確定合適治療方案的有效方式。如何看待肝臟寡轉移并予以針對性治療，是目前MDT討論的熱點，看法亦存在爭議，而如何科學地選擇合適的手術時機是MDT的難點所在。結腸癌肝臟轉移屬于Ⅳ期疾病狀態，建議姑息性治療，而該患者因存在腸道梗阻癥狀，因此先對原發腫瘤行積極手術治療。

與右側結腸癌相比，左側結腸癌肝和肺轉移發病率更高，但是右側結腸癌的肝轉移范圍可能會更廣且死亡風險率更高［3］。Jennie Engstrand［4］等人發現與左側結腸癌和直腸癌相比，肝轉移性右側結腸癌的存活率較低可能是因為轉移灶數量較多，以及更廣泛的節段性受累。

結腸癌肝轉移手術切除是長期存活的唯一機會。手術的目標應該是切除所有組織學邊緣陰性的轉移瘤，同時保留足夠的功能性肝實質。雖然切除仍然是長期生存的唯一機會，但應針對每種情況制定管理策略。對于多發肝轉移的患者而言，肝轉移瘤射頻消融和全身化療的使用也可能增加手術治療的機會。對于不能切除的肝臟惡性腫瘤，有多種消融方式可供選擇——最常見的是射頻消融術。幾項大型病例系列研究表明［5，6］，接受射頻消融治療的患者的長期生存率與切除患者相當。然而，射頻消融術后缺乏完全凝固性壞死和殘留腫瘤細胞的持續存在導致高局部復發率。在結直腸癌肝轉移中，射頻消融術的作用僅限于不能切除的肝轉移患者，因為外科手術會受到腫瘤的大小、位置或其他共病等因素的限制［7］。Steele G等［8］的研究表明高達55%～60%的患者會出現復發性肝轉移，大多數在最初2年內。即使以治療為目的進行肝切除術，60%～70%的患者仍會出現局部、區域或遠處復發。

采用多藥聯合化療、短程定向放療等相結合的內科綜合治療，配合靶向或免疫治療，能夠緩解大部分進展期結直腸癌患者的病情，療效優于單藥化療或常規放療，體現了個體化精準治療的理念，這也是MDT核心原則之一。本病例報導的患者根據免疫組化和基因檢測結果，于2020年5月至2020年12月開始行8周期“西妥昔單抗+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶”方案化療，化療期間腫瘤標志物水平逐漸下降并趨于穩定，提示療效良好。

目前，對于結直腸癌肝轉移的治療方案尚無統一認識，各大指南也是基于現有的數據及臨床認識，缺乏高質量臨床RCT證據支持。盡管隨著醫藥衛生技術的不斷發展和人們對疾病認識的逐漸提高，治療轉移性結直腸癌的手段形式多樣，但都應該符合以手術為主的MDT原則，在這個原則下，針對患者制定個性化的方案，才能最大程度地使患者生存獲益。MDT正處于起步階段，其憑借自身優勢，越來越得到大家的認可與響應。MDT將持續發展，為結直腸癌患者的診療質量帶來觀念上的革新，對改善患者的預后做出更大貢獻。