TG/HDL-C比值與血液透析患者全因死亡的相關性研究

董云萍 蔣紅櫻 李玉鳳 李 晶 張春秀

研究報道我國成年人群的慢性腎臟病(CKD)發生率為10.8%，進入終末期腎臟病(end stage renaldiseae，ESRD)的患者約有2%[1，2]。透析治療是目前對ESRD患者維系生命的主要方式，其中血液透析(HD)是腎臟替代治療的主要方式，占所有透析患者的91.0%，且導致HD患者住院的主要原因是心血管疾病，占所有住院原因的11.1%[3，4]。眾所周知，TG升高和HDL-C降低是普通人群心血管疾病的危險因素，而在HD患者中TG和HDL-C水平與預后的關系可能與預期的情況相反[5, 6]。近期研究表明，與單個血脂指標水平比較，TG/HDL-C比值更能作為評價心血管疾病發生率及全因病死率的指標[7，8]。本研究分析了195例HD治療患者的資料，旨在探討TG/HDL-C比值與HD患者全因死亡及CVD死亡風險的相關性。

資料與方法

1.研究對象:納入2014年6月1日～2015年5月31日于筆者醫院腎臟內科進行維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)達3個月及以上，且平均每周透析治療3次，每次4h的患者為研究對象，進行為期4年的隨訪，至研究終止日期2019年5月31日。排除標準:①年齡<18歲；②透析時間<3個月；③存在血液病、風濕病、胰腺疾病、肝臟疾病、器質性心臟?。虎芡肝銮?個月內出現過感染、出血和心腦血管事件。

2.臨床資料:收集納入HD患者透析初始時的基線數據,包括人口學資料:年齡、性別、體重指數(BMI)、收縮壓、舒張壓、原發性腎臟疾病、透析年份、合并癥；實驗室生化指標：空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、血肌酐、血鎂、血磷、白蛋白等；以EPI公式估算腎小球濾過率(eGFR)。

結 果

1.一般資料:共納入血液透析患者195例，平均年齡54.13±16.00歲，其中男性123例，占63.07%，女性72例，占36.93%，中位透析齡為18個月。原發病情況：慢性腎小球腎炎132例，糖尿病腎病33例，梗阻性腎病7例，高血壓腎病11例，多囊腎6例，其他疾病6例。

2.組間比較：N1組、N2組及N3組年齡、BMI、CVD合并癥、肌酐、甘油三酯、非高密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、血磷比較，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 各組TG/HDL-C比值一般資料比較

3.TG/HDL-C比值組間4年生存率的比較：Kaplan-Meier生存曲線顯示,N3組患者的CVD死亡及全因死亡生存曲線的生存率顯著高于N1組、N2組(P<0.05,圖1、圖2)，N1組、N2組和N3組的4年生存率分別為64.7%、63.7%和83.3%。

圖1 TG/HDL-C比值與CVD死亡的關系(Kaplan-Meier生存曲線)

圖2 TG/HDL-C比值與全因死亡的關系(Kaplan-Meier生存曲線)

4.TG/HDL-C比值與全因及CVD死亡的相關性：截至隨訪終點，195例患者中有48例死亡,其中CVD死亡有27例。將TG/HDL-C比值組間比較差異有統計學意義及可能影響患者預后的因素(性別、服用降脂藥物、糖尿病、高血壓、腦血管疾病、腫瘤、殘余腎功能、白細胞、血紅蛋白、白蛋白、總膽固醇、尿酸)納入多因素COX回歸模型，采用COX回歸分析TG/HDL-C比值與臨床結局(全因死亡、心血管事件死亡)的相關性，TG/HDL-C>1.74是血液透析患者全因死亡的獨立保護因素(HR=0.226,95% CI:0.086～0.595,P=0.003,表2)，而與心血管事件死亡無相關(HR=0.405,95% CI:0.115～1.426,P=0.159，表3)。

表2 各組TG/HDL-C比值與全因死亡的多因素COX回歸

表3 各組TG/HDL-C比值與心血管死亡的多因素COX回歸

討 論

多項研究發現，HD患者的血脂異常是獨特的，其特征是TG的產生和代謝異常以及HDL-C的缺乏和功能障礙，通常表現為血清總膽固醇(TC)和血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平正常，中間脂蛋白和乳糜微粒殘留積聚，導致HDL-C缺乏和成熟受損，TG和TG衍生脂蛋白(包括乳糜微粒、中密度脂蛋白和極低密度脂蛋白)濃度升高[9]。在普通人群中，LDL-C是公認的導致動脈粥樣硬化的危險因素之一，但對于HD患者，在大型觀察研究中，未發現LDL-C濃度較高與存活率較差相關，并不是心血管風險的可靠指標[10，11]。隨機臨床試驗進一步證實，使用針對HD患者血清LDL-C水平的他汀類藥物治療不會導致HD患者的CVD事件或病死率降低[12]。HDL-C作為導致動脈粥樣硬化的保護因素，在HD患者隊列中，也發現血清HDL-C水平的升高與HD患者的預后較差有關,TG濃度升高與全因死亡風險降低相關[5，6]。

本研究回顧性納入了195例規律HD患者，探討了基線TG/HDL-C比值與MHD患者生存率的關系，Kaplan-Meier分析表明，與N1組(TG/HDL-C≤0.99)比較，N3組(TG/HDL-C>1.74)患者的全因死亡及CVD病死率顯著下降，發現高水平TG/HDL-C比值與更好的生存率相關，采用COX回歸比例風險模型校正了混雜因素后與全因病死率仍呈明顯相關，說明TG/HDL-C比值是MHD患者全因死亡的獨立預測因子。這是一個反流行病學的研究，證明在HD人群中TG/HDL-C比值與病死率之間呈負相關，與普通人群中的相關性形成對比。

2017年國外開展的一項對50673例接受每周3次血液透析并隨訪5年的回顧性研究中，發現較高的基線和隨時間變化的TG/HDL-C比值水平及與生存率的增加和心血管病死率的降低相關，本研究結果發現高水平TG/HDL-C比值與更好的生存率相關與其相似[13]。另一項國外研究也發現，血清non-HDL-C水平(包括主要的富含甘油三酯的脂蛋白)及non-HDL-C/HDL-C比值水平與接受血液透析患者的病死率之間呈負相關[14]。造成這些矛盾關聯的潛在機制尚不明確，考慮可能的解釋為：(1)高密度脂蛋白由于其抗聚集、抗炎、抗凋亡特性以及其誘導巨噬細胞膽固醇流出的能力，是已知的動脈粥樣硬化保護機制[15]。但在慢性腎臟病中不僅能降低HDL-C濃度，還能改變HDL-C的功能及性質。在尿毒癥的環境中，發現了HDL受損轉變為促氧化、促炎癥顆粒,以及與CD36結合引起血小板活化增強而導致抗聚集特性受到影響[16，17]。這些功能改變可以部分解釋高水平HDL-C與病死率發生相關，因為血清HDL-C濃度的測量不能提供任何關于給定患者中HDL結構的性質或其功能或特性的信息，所以對特定人群，如HD患者，特定脂蛋白的組成或性質可能比其數量重要得多。(2)血脂異常所帶來的不良反應的時間依賴性。由于血脂異常在動脈粥樣硬化形成過程中的有害作用通常會持續較長時間，因此短期內的血脂水平升高可能反映營養狀況更好，即低TG可能是營養不良的結果，營養不良導致該人群的不良結果[13，18]。因此，可能在短期內觀察到改善的結果，而在長期隨訪期間，升高的TG/HDL-C水平可能與更差的心血管和全因病死率相關[19]。本研究在校正了白蛋白、BMI等營養指標后仍發現與全因病死率降低明顯相關。

本研究也存在一定不足，因部分患者血清高敏C反應蛋白水平和其他潛在的炎性細胞因子數據的缺失，不能排除殘留的混雜因素。然而，通過廣泛調整患者的糖尿病史、服用降脂藥物等協變量來解決這個缺點。

綜上所述，TG/HDL-C可作為評估MHD患者死亡風險的有價值指標，未來需要研究更客觀的指標對HD患者血清甘油三酯水平和預后的影響?？紤]到ESRD患者短期死亡風險的顯著增加以及長期生存取決于短期生存的事實，這些觀察的價值不能被忽視。基于HD患者血脂異常的獨特性質，這些觀察結果進一步強調除了定量評估外，還需要對血脂和脂蛋白開展更深入的定性評估。