2型糖尿病合并NAFLD患者FA水平及代謝指標的相關性研究

潘曉潔 斯徐偉 尤巧英 樓大鈞 黃迪華

隨著人們生活方式的改變，活動量減少，高熱量飲食攝取增加，能量過剩的問題日益嚴峻。由此導致的T2DM、NAFLD、肥胖、高血壓等疾病給人民健康帶來了嚴重的危害。NAFLD已成為我國第一大慢性肝病和健康體檢肝臟生物化學指標異常的首要原因[1]。T2DM和NAFLD有著共同的病理、生理機制，如IR、脂代謝障礙、葡萄糖代謝受損、代謝性炎性反應等[2]。胎球蛋白A(fetuin-A，FA)是一種主要由肝臟合成和分泌的糖蛋白，是胰島素受體酪氨酸激酶的天然抑制劑，參與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的形成[3]。本研究探索在T2DM合并NAFLD患者中，血清FA與IR、糖脂代謝紊亂的關系，尋找T2DM患者中發生NAFLD的危險因素。

資料與方法

1.研究對象：本研究選擇2018年6月～2019年6月在筆者醫院內分泌科住院的T2DM患者。T2DM診斷依據1999年WHO制定的標準。NAFLD的超聲診斷及病因判斷參照中華醫學會肝病分會脂肪肝和酒精性肝病學組非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)[1]的診斷標準。根據肝臟超聲結果，將研究對象分為T2DM不伴NAFLD組(T2DM1，n=104)，T2DM伴NAFLD組(T2DM2，n=66)。排除標準：①年齡<18歲或>80歲；②近2周合并感染；③并發糖尿病酮癥酸中毒、高滲狀態等急性并發癥；④惡性腫瘤或血液疾病；⑤肝、腎功能不全者；⑥病毒性、酒精性、藥物性、自身免疫性肝炎、肝硬化或肝癌。共入選170例符合條件的患者。其中男性106例，女性64例。患者年齡25～80歲。同時選取筆者醫院體檢中心年齡、性別相匹配的健康人群40例作為正常對照組(normal control，NC，n=40)。本研究獲筆者醫院醫學倫理學委員會批準(2018019號)，所有研究對象均已簽署知情同意書。

2.研究方法：(1)詢問患者糖尿病病史及生活方式，有無原發性高血壓病史，禁食禁水12h，于次日清晨測身高、體重、腰圍，計算體重指數(body mass index，BMI),測量血壓。抽取靜脈血檢查空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)，總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)，丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷酰轉肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、血尿酸(uric acid,UC)、血肌酐、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)，采取穩態模型評價胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5，胰島細胞功能指數(HOMA-β)=(FINS×20)/(FPG-3.5)。(2)采用酶聯免疫吸附測定(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)測定血清FA。

結 果

1.一般資料及生化指標比較：T2DM1與T2DM2 兩組間腰圍、體重、BMI、FINS、ALT、AST、GGT、ALP、UC、TG、HOMA-IR、HOMA-β比較，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組間性別、年齡、身高、糖尿病病程、FPG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、血肌酐、CRP比較，差異無統計學意義。T2DM2組高血壓發生率(48.5%)高于T2DM1組(28.8%，P<0.05，表1)。

表1 各組一般臨床資料比較

2.血清FA水平比較：T2DM1、T2DM2、NC組3組間血清FA水平比較，差異有統計學意義(P<0.05),FA水平依次為T2DM2組(721.83±138.59mg/L)>T2DM1組(657.31±155.99mg/L)>NC組(534.26±160.12mg/L，圖1)。

圖1 3組間FA水平

3.FA水平與糖尿病病程、脂肪肝、代謝指標的相關性研究：經Pearson相關分析顯示，FA與糖尿病病程呈負相關(r=-0.171,P<0.05)。經Spearman相關性分析示，FA與NAFLD呈正相關(r=0.242,P<0.01)。FA與FINS、FPG、TC、HDL-C、LDL-C、CRP、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β等無相關性，經自然對數轉換后仍無顯著相關性。

4.多重線性逐步回歸方程分析FA的影響因素：在校正年齡、性別、BMI、HbA1c、FPG、FINS等影響后，FA仍與NAFLD呈正相關(β=52.459,P<0.05),與糖尿病病程呈負相關(β=-4.881,P<0.05，表2)。

表2 血清FA影響因素的多重線性逐步回歸分析

5.T2DM患者NAFLD發病危險因素非條件Logistic回歸分析：在T2DM患者中，以是否合并NAFLD為因變量，年齡、糖尿病病程、性別、FPG、FINS、BMI、TG、TC、ALT、AST、GGT、ALP、HbA1c、FA、UC等為自變量，BMI、TG、GGT是T2DM患者中NAFLD發病的獨立危險因素(OR=1.472、1.023、2.467,P<0.01、0.05、0.01，表3)。

表3 T2DM患者NAFLD發病危險因素非條件Logistic回歸分析

討 論

NAFLD，是一種除外過量飲酒和其他明確損肝因素所致的，以肝臟脂肪積聚為主要病理表現的慢性肝臟疾病，被認為是代謝綜合征的肝臟表現，也稱為代謝相關性脂肪肝(metabolic associated fatty liverdisease，MAFLD)，目前已成為全球慢性肝病的主要病因，我國NAFLD發生率也逐年增長，已高達29.2%[4，5]。NAFLD的疾病譜包括非酒精性肝脂肪變(non-alcoholic hepatic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化和肝細胞癌[6]。

多項臨床研究表明,NAFLD與T2DM密切相關。T2DM患者中NAFLD的全球發生率為55.5%，顯著高于非糖尿病人群[7]。近期開展的一項針對611例T2DM患者于2013～2014年和2016～2018年進行2次隨訪研究發現，NAFLD在T2DM患者中發生率較高，且晚期肝纖維化很常見[8]。本研究入選的T2DM患者非酒精性肝脂肪變(又稱單純性脂肪肝)的發生率已高達38.8%，這提示對T2DM患者早期進行NAFLD相關的篩查和評估是極為必要的。

FA主要由肝臟合成并分泌，是內源性酪氨酸激酶抑制劑。FA通過干擾胰島素信號通路、抑制脂聯素表達、作為Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)4配體等途徑來介導IR和慢性代謝性炎性反應。編碼FA的基因位于人染色體3q27(3號長臂的27區)，3q27區已被確認是代謝綜合征和T2DM的易感基因位點[9]。近年來有研究認為FA參與了NAFLD與T2DM的發生、發展[10]。本研究發現，FA在T2DM合并NAFLD患者中明顯升高。其他的研究亦有類似發現[11]。Guo等[12]的Meta分析提示FA升高1個標準差，發生T2DM的風險增加23%。

Filardi等[13]研究發現，FA是年輕人群中-重度脂肪肝的獨立預測因素。本研究相關性及回歸分析均顯示FA與NAFLD呈正相關，這提示FA是預測NAFLD較好的危險因子。在IR狀態下，胰島素抑制脂肪酶的能力下降，游離脂肪酸水平升高，導致肝臟脂肪沉積，FA直接參與了IR過程影響脂質代謝，形成NAFLD[14]。本研究中T2DM伴NAFLD患者其HOMA-IR、HOMA-β、FINS水平均高于不伴NAFLD組，這說明T2DM合并NAFLD時IR明顯，胰島β細胞功能發生代償，HOMA-β水平升高。本研究發現血清FA水平與糖尿病病程呈負相關，這可能與T2DM病理生理改變早期以IR為主，隨著病程延長，出現胰島素分泌不足有關。

高血壓病、T2DM、代謝綜合征是NASH患者肝硬化的危險因素[15]。本研究中T2DM合并NAFLD患者存在著更嚴重的代謝問題，如超重/肥胖、高脂血癥、高尿酸血癥及高血壓病。且在單純性脂肪肝階段，患者的ALT、AST、GGT水平已高于無NAFLD的T2DM患者，這提示T2DM合并NAFLD早期應該積極干預，避免加重肝臟病變進一步進展。本研究發現T2DM患者中BMI、TG、GGT是NAFLD發病的獨立危險因素。研究發現，通過生活方式改變，減輕體重，可以使肥胖患者血清FA水平下降[16]。這提示保持理想體重，維持TG在正常水平可能減少T2DM發生NAFLD的風險。

綜上所述，FA是預測NAFLD較好的危險因子，有可能成為NAFLD、T2DM等慢性代謝疾病的診斷標志物和治療新靶點。T2DM合并NAFLD患者需綜合管理血脂、體重、血壓等代謝問題以減少NAFLD的發生[17]。對于肝酶升高的T2DM患者應及早篩查NAFLD。該研究還存在一定的不足，研究對象未包括NASH、肝硬化等患者，診斷沒有使用肝活檢術明確脂肪肝病理，今后還將開展進一步研究。