307例結核病患者服用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺2 h后血藥濃度的分析

馬國偉，劉 暉，陳 潔

（昆明市第三人民醫院，云南 昆明 650041）

異煙肼（INH）、利福平（RFP）、吡嗪酰胺（PZA）均是一線抗結核藥。研究發現，為結核病患者使用INH、RFP、PZA進行抗結核治療期間，其血藥濃度可出現變化。若血藥濃度低于有效濃度，會使患者體內的結核桿菌出現耐藥性，進而可導致其治療失敗。因此，在對結核病患者進行藥物治療期間，應嚴密監測其血藥濃度。本次研究主要是分析307例結核病患者服用INH、RFP、PZA 2 h后進行血藥濃度監測的結果，以期為此病患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對象是2018年5月至2019年4月期間我院收治的307例結核病患者。在這些患者中，有男性158例，女性149例，其平均年齡為（56.5±0.9）歲。其中，使用INH、RFP、PZA進行治療的患者分別有307例、243例、264例。

1.2 用藥方法

體重＜50 kg者，INH的用法是：口服，0.3 g/d；RFP的用法是：口服，0.45 g/d；PZA的用法是：口服，1.5 g/d。體重≥50 kg者，INH的用法是：口服，0.3 g/d；RFP的用法是：口服，0.6 g/d；PZA的用法是：口服，1.5 g/d。這些患者均連續服藥至少5 d，使用藥物的相關信息見表1。

1.3 樣品的采集及處理方法

在這些患者服藥后2 h，均采集其4 mL的靜脈血。將采集到的血液樣本放到真空抗凝管中，將真空抗凝管放到4℃的環境下靜置0.5 h。取真空抗凝管中1 mL的全血樣本，將其置于容量為1.5 mL的離心管中，將離心管放到離心機中處理15 min，離心機的轉速為1200 r/min。分離出血清后，取100 μL的上清液，將其放到900 μL的水中混勻，并置于容量為1.5 mL的離心管中進行離心處理15 min，離心機的轉速為1200 r/min。取上清液，用0.22 um的微孔濾膜過濾，取濾液至進樣瓶中待用。

表1 使用藥物的相關信息

1.4 儀器與試劑

在這些患者用藥期間，均對其進行血藥濃度監測。使用的儀器是高效液相色譜儀、質譜分析儀、高速冷凍離心機、振蕩器、電子天平。使用的試劑是INH、RFP、PZA。本次研究使用的標準品均購自于國家標準物質管理中心，標準品的相關資料見表2。

表2 標準品的相關資料

1.5 血藥濃度監測方法

對這些患者進行血藥濃度監測時使用的色譜條件是：色譜柱為Waters ACQUITY UPLCTM BEH C18色譜柱（2.1 mm×50 mm，1.7 μm），流動相為乙腈-0.025 mol/L 磷酸二氫鉀（4:96），檢測波長為261 nm，流速為0.3 mL/min，柱溫為40℃。將進樣給藥后2 h的血藥濃度作為峰濃度。患者在空腹的狀態下口服抗結核藥后血藥濃度峰值的目標范 圍 是：INH為3～6 mg/L，RFP為8～24 mg/L，PZA為20～60 mg/L[1-2]。

1.6 統計學方法

使用SPSS 20.0統計軟件處理本次研究中的所有數據。計數資料用%表示，用χ2檢驗。計量資料用±s表示，用t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對這些患者進行血藥濃度監測的結果

在服用INH的患者中，用藥2 h后血藥濃度＜3 mg/L的患者有191例（占62.21%），其平均的血藥濃度為（1.56±0.62）mg/L。在服用0.45 g/d RFP的患者中，用藥2 h后血藥濃度＜8 mg/L的患者有97例（占63.82%），其平均的血藥濃度為（5.14±2.41）mg/L。在服用0.6 g/d RFP的患者中，用藥2 h后血藥濃度＜8 mg/L的患者有37例（占40.66%），其平均的血藥濃度為（5.27±2.28）mg/L。在服用PZA的患者中，用藥2 h后血藥濃度＜20 mg/L的患者有92例（占34.85%），其平均的血藥濃度為（15.48±4.10）mg/L。詳見表3。

表3 對這些患者進行血藥濃度監測的結果

2.2 不同年齡、性別、體質量的患者使用INH2h后血藥濃度的比較

在服用INH 2 h后血藥濃度＜3 mg/L的患者中，女性患者所占的比例高于男性患者所占的比例，P＜0.05；年齡為18～59歲的患者所占的比例高于年齡＜18歲、年齡＞59歲的患者所占的比例，P＜0.05；體質量≥50 kg的患者所占的比例高于體質量＜50 kg的患者所占的比例，P＜0.05。詳見表4。

表4 不同年齡、性別、體質量的患者使用INH 2h后血藥濃度的比較

2.3 不同年齡、性別、體質量的患者使用0.45g/d的RFP2h后血藥濃度的比較

在服用0.45 g/d RFP 2h后血藥濃度＜8 mg/L的患者中，女性患者所占的比例高于男性患者所占的比例，P＜0.05；年齡＜18歲的患者所占的比例高于年齡為18～59歲、年齡＞59歲的患者所占的比例，P＜0.05；體質量≥50 kg的患者所占的比例高于體質量＜50 kg的患者所占的比例，P＜0.05。詳見表5。

表5 不同年齡、性別、體質量的患者使用0.45g/d的RFP 2h后血藥濃度的比較

2.4 不同年齡、性別、體質量的患者使用0.6g/d的RFP2h后血藥濃度的比較

在服用0.6 g/d的RFP 2h后血藥濃度＜8 mg/L的患者中，女性患者所占的比例高于男性患者所占的比例，P＜0.05；年齡＜18歲的患者所占的比例高于年齡＞59歲、年齡為18～59歲的患者所占的比例，P＜0.05；體質量≥50 kg的患者所占的比例高于體質量＜50 kg的患者所占的比例，P＜0.05。詳見表6。

表6 不同年齡、性別、體質量的患者使用0.6 g/d的RFP 2h后血藥濃度的比較

2.5 不同年齡、性別、體質量的患者使用PZA2h后血藥濃度的比較

在服用PZA 2h后血藥濃度＜20 mg/L的患者中，男性患者所占的比例高于女性患者所占的比例，P＜0.05；年齡為18～59歲的患者所占的比例高于年齡＜18歲、年齡＞59歲的患者所占的比例，P＜0.05；體質量≥50 kg的患者所占的比例高于體質量＜50 kg的患者所占的比例，P＜0.05。詳見表7。

表7 不同年齡、性別、體質量的患者使用PZA 2h后血藥濃度的比較

3 討論

INH、RFP、PZA都是臨床上治療結核病的一線藥物[3-4]。孫曉方等[5]的研究結果顯示，結核病患者體內的結核桿菌出現耐藥性是導致其治療失敗的主要原因。結核病患者服藥后，若血藥濃度低于有效濃度，易導致其體內的結核桿菌出現耐藥性；若血藥濃度高于有效濃度，則會增加其發生藥物不良反應的風險。在結核病患者進行藥物治療期間，對其進行血藥濃度監測，可以使醫生隨時調整用藥方案，將患者的血藥濃度控制在有效濃度的范圍內。研究發現，結核病患者服用抗結核藥后，血藥濃度與其體質量呈正相關[6-7]。這說明，在為結核病患者制定治療方案時應考慮其體質量。

本次研究的結果顯示，這307例結核病患者服用INH、RFP、PZA 2h后其血藥濃度普遍較低。臨床上應嚴密監測此病患者用藥后的血藥濃度，參考其性別、年齡、體質量為其制定合理的用藥方案，確保將其血藥濃度控制在有效的范圍內。