微進化規律和機制的探討

吳克復 馬小彤 鄭國光 宋玉華

生命是蛋白質存在的形式。與其他物質一樣，自發地從有序變為無序，即蛋白質變性，導致衰老死亡。由于自我復制和新陳代謝機制的形成，生命得以延續，形成群體和種屬，隨著環境的變化生成新的物種,這一過程被稱為生物進化。地質年代的生物群體經歷的世代演變稱為宏進化，達爾文闡明了宏進化的規律和機制，即生存競爭在弱肉強食的自然選擇機制驅動下呈樹狀進化，大方向是從簡單到復雜，由低等到高等。達爾文時代的生物學研究還沒有涉及微觀生物世界。多細胞有機體的一生是細胞社會演化的歷程，時空有限，堪稱“微進化”，近百年生命科學的發展揭示了微進化的眾多事實。多年來的研究進展表明，微進化異常可以成為一些疾病發生、發展的基礎，其規律和機制的闡明有助于這些疾病的診斷和治療[1,2]。

一、微進化的基本規律

遺傳育種在農、林、牧、副、漁和食品加工等諸多行業中顯示了巨大的作用，它們是進化規律應用的成果。進化醫學用進化和生態學的觀點和方法研究現代人類的常見和多發疾病(俗稱“現代病”)，取得了初步成效[1～3]。近30多年的進化醫學研究闡明了現代病的進化原理，是機體微進化歷程的異常，為現代病的防治研究奠定了理論基礎[3,4]。縱觀機體的微進化規律，可歸納為網絡性-多向性和多層面性。微進化網絡是動態的復雜網絡，其調控機制以細胞分子生物學作用為基礎，效應有兩面性，正常狀況下處于平衡，即穩態(homeostasis)。由于調控網絡的復雜性和對初始條件的敏感度及不確定性，人體的許多生理機制是混沌的[5]。

生物進化是遺傳信息的傳承和變化。宏進化的傳承信息記錄在基因組中，微進化的信息還可以通過表觀遺傳機制和記憶機制進行短時或近期的傳承。個體發育反映系統發育，從受精卵到足月分娩的胎兒期是宏進化歷程的縮影，從新生兒到成人是個體發育的基礎。兒童、青少年是微進化的關鍵時期，俗話說“三歲定八歲，八歲定終身”。如兒時的一些感染性疾患與晚年的動脈粥樣硬化心血管病相關，又如肥胖往往與胎兒和新生兒發育狀況有關。這種對初始條件的敏感度和不確定性提示微進化歷程也是混沌的。值得注意的是，不同組織、器官的微進化歷程可以不同步，如免疫系統、生殖系統的發育有各自的時相，屬于個體特征。

二、微進化的調控機制

生、老、病、死是微進化的表型，其調控機制存在于機體的各個層面。但是，以細胞分子層面的作用機制為基礎。例如鐵調素(hepcidin, Hepn)是肝細胞產生的多肽激素，主要功能是調節血漿鐵濃度，其分子靶是細胞鐵的搬運者——鐵蛋白(ferroportin, Fpn)。鐵蛋白把十二指腸細胞由食物吸收的鐵，以及巨噬細胞從脾臟、肝臟收集的衰老紅細胞代謝的鐵搬運至肝細胞貯存備用。鐵調素與鐵蛋白相互作用的結果是鐵蛋白迅速泛素化，被內吞、降解，從細胞膜上丟失鐵蛋白導致血漿鐵含量減少。慢性鐵調素升高導致缺鐵性貧血，慢性鐵調素缺失引發鐵負荷過高。鐵調素生成的調節主要在轉錄水平，底物鐵是主要的調節刺激物。炎癥時急性相反應物增加，生長激素、固醇類性激素和一些代謝途徑對鐵調素的生成也有調節作用(圖1)[6,7]。

圖1 鐵調素在鐵代謝和紅系造血中的作用

微進化網絡機制往往有關鍵節點。例如：電泳高移動組1類蛋白(high mobility group box 1, HMGB1)是損傷相關分子模式分子(damage-associated molecular pattern molecules, DAMPs)的原型，近年來的研究表明它是多向網絡的關鍵節點。最早HMGB1是作為核蛋白被發現的，后續研究表明它是炎癥及相關疾患的主要細胞因子樣介導物之一，是高度依賴周圍環境(context-dependent)的分子，在不同的氧化還原狀態、不同亞細胞定位和不同分子作用下呈現不同的生物活性。作為DAMP的HMGB1能夠吸引免疫細胞到腫瘤部位，在自身免疫病患者急性相時分泌增加(圖2)[8,9]。

圖2 HMGB1在穩態和慢性炎癥中的不同作用

神經網絡有專門的記憶機制，已被闡明和應用。近年來對于免疫記憶的研究有很大進展，研究資料表明，不僅獲得性免疫有特異的免疫記憶，先天性免疫可以有非特異性的免疫記憶，稱“培訓免疫(trained immunity, TI)”。不僅免疫細胞有TI，非造血系統形成的細胞(如成纖維細胞、內皮細胞、上皮細胞)也有TI。它們在微進化歷程中起著雙刃劍的作用，正常狀況下增強抗感染免疫功能，異常表達與自身免疫病、動脈粥樣硬化癥有關[10,11]。單核-吞噬細胞在微生物或微生物產物短暫刺激后發展TI，這是由組蛋白甲基化水平的表觀遺傳重新編程和細胞內代謝重組介導的。雖然這一機制提供了強有力的保護，防止再感染，但是，也可以加速動脈粥樣硬化斑塊的形成，單核細胞和巨噬細胞是動脈粥樣硬化發展的關鍵因素。巨噬細胞的TI表達形成動脈粥樣硬化斑塊所需的細胞因子，導致泡沫細胞的形成。研究資料表明，在人類實驗感染后，單核細胞的TI可持續3個月，動脈粥樣硬化患者測出TI的免疫表型。用小鼠進行的實驗研究證明，刪除TI可以防止感染相關的動脈粥樣硬化的發展[12～14]。

發育生物學闡述了機體生長發育過程中的多向性，尤其闡明了胚胎發育過程中的組織學和細胞學機制。基礎醫學研究應用這些成果深入探究如髓外造血等許多疾病的發生機制。髓外造血發生在不同的情況下，包括胚胎發育期間，繼發于骨髓功能不足或造血無效的病理狀態，如有些血液病、惡性腫瘤以及骨間質紊亂。脾臟、肝臟、淋巴結和椎旁區常見髓外造血[15]。

腫瘤的分型可作為微進化多向性的例證。如B細胞淋巴瘤是一組高度異質性的腫瘤。不同亞型的表型取決于B細胞分化的階段和遺傳變化，反映在免疫表型、核型和腫瘤微環境的變化上，特別是微環境細胞組成的不同。不同類型B細胞淋巴瘤的微環境差異很大，從炎癥性的霍奇金淋巴瘤到免疫無能導致免疫缺陷和易于感染的慢性淋巴細胞白血病[16]。

休眠是生命活動的減緩或暫停，在微進化歷程中有重要作用，如睡眠、冬眠和干細胞、腫瘤細胞的休眠，各層面有不同的休眠機制，都與代謝相關。如在干細胞重編程過程中有許多代謝途徑參與，干細胞的許多代謝變化是對微生境(niche)或環境變化的反應，有些代謝變化通過表觀遺傳或增殖、分化影響細胞命運，成為營養狀況、氧含量水平微調細胞命運的機制(圖3)[17,18]。

圖3 干細胞分化過程中的共同代謝特征

20世紀在達爾文進化論的基礎上發展形成的進化博弈論(Evolutionary Game Theory)用數學方法對生物進化的規律進行了定量研究，在生態學和經濟學領域中發揮了重大作用[19]。混沌現象的發現和研究揭示了生命科學與自然科學的若干共性問題，混沌現象在生物中廣泛存在闡釋了生命活動的不確定性，為深入研究生命本質開拓了新的途徑[5]。21世紀微進化規律和機制的闡明將促進進化醫學的發展和現代病的防治，為增進人類的健康、提高工作效率和生活質量提供理論基礎和有效途徑。