靶向腋窩淋巴結切除在新輔助化療后腋窩淋巴結評估中的應用

劉鵬鵬，周毅，蔡仕彬，虞凱杰，馮婭琴，吳愛芬，陳述政

溫州醫科大學附屬第五醫院 乳腺外科，浙江 麗水 323000

我國每年新發的乳腺癌患者中有相當一部分在確診時即為局部進展期[1]，失去了手術機會。美國國家綜合癌癥網絡和中國臨床腫瘤學會等指南明確提出新輔助化療可以使相當一部分患者得到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）[2-3]，降低乳腺癌的臨床分期，同時能判斷腫瘤對化療藥物的敏感性。隨著療效提高，研究者開始探尋前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）能否在某些情況下代替腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）來準確評估殘余腋窩淋巴結狀態[4-5]，以期減少術后嚴重并發癥。而目前多數研究應用腋窩淋巴結標記的方法來提高新輔助化療后前哨淋巴結的檢出率及降低假陰性率[6-7]，但標記的淋巴結是否在前哨標本時假陰性率差異較大[8-9]，這提示與單純行SLNB相比，行SLNB加上標記的轉移淋巴結切除的靶向腋窩淋巴結切除手術（targeted axillary dissection，TAD）也許能更準確反映新輔助化療后腋窩淋巴結的狀態。

1 資料和方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2015年6月至2020年5月期間在麗水市中心醫院乳腺診療中心就診的行新輔助化療的乳腺癌患者57例（所有患者新輔助化療前均行超聲檢查且懷疑淋巴結轉移，并通過超聲引導細針穿刺證實轉移），收集患者臨床病例資料。患者年齡35～67歲，中位年齡51歲，TNM分期腫瘤直徑3.96（1.30，12.00）cm，TNM分期IIA期2例，IIB期22例，IIIA期13例，IIIB期8例，IIIC期12例。原發腫瘤部位：外上象限34例，非外上象限23例。其中31例行新輔助化療前先在超聲引導下將金屬標記夾植入經細針穿刺證實轉移的腋窩淋巴結，完成化療后行手術時先在超聲引導下對標記淋巴結行穿刺染色定位后行TAD（SLNB+標記淋巴結切除），然后再行ALND（TAD組）；余26例行新輔助化療后，術中單純行SLNB后再行ALND（對照組）。納入標準：①患者術前均經空芯針穿刺、乳房腫塊病理學檢查確診為浸潤性乳腺癌，腋窩淋巴結針吸細胞學檢查明確轉移；②經全身影像學檢測確認無遠處轉移。排除標準：①術前患者接受過乳腺或腋窩手術；②術前接受過放療；③患者病情進展或不能耐受手術治療；④妊娠、哺乳期乳腺癌及炎性乳腺癌；⑤患者未能按照規定完成新輔助方案或中途更改其他方案。本研究患者手術均由同一主刀醫師完成。本研究獲得麗水市中心醫院倫理委員會批準，患者均在手術前簽署知情同意書。

1.2 治療方法 根據指南術前完整接受新輔助化療，人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factorreceptor 2，HER2）陽性者接受TCbH（多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗）或EC-TH（表柔比星+環磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗）方案化療，HER2陰性者接受EC-T（表柔比星+環磷酰胺序貫多西他賽）或TEC（表柔比星+環磷酰胺+多西他賽）方案化療。化療期間常規給予止吐、升白等對癥支持治療。每2周期行體格檢查、B超、胸部增強CT、乳腺增強MRI檢查評估化療療效。出現病情進展者予更換方案或行手術治療，無特殊情況者均完成全部周期的化療。順利完成化療周期后根據具體病情及患者意愿行手術治療，術后根據病情繼續給予常規放療、內分泌治療、靶向治療等。①植入金屬標記夾：新輔助化療前先對可疑轉移的腋窩淋巴結在超聲引導下行細針穿刺，送檢病理明確轉移后，再于超聲引導下置入金屬標記夾；②TAD：化療結束后完善術前準備，麻醉達成后常規消毒鋪巾，先在超聲引導下對標記淋巴結行細長針頭穿刺注射納米炭混懸注射液（1 mL:50 mg，0.9%氯化鈉溶液1:1稀釋）0.1 mL染色，然后于患側乳暈外側皮內注射0.2 mL亞甲藍，并按摩5 min，使其充分擴散，部分患者此時能夠看到皮內藍染淋巴結，作包含乳頭乳暈的斜向腋下的梭形切口，先分離近腋窩側皮瓣，靠近腋下時沿著藍染的淋巴管尋找藍染的淋巴結并切除，同時尋找被納米炭標記染黑的淋巴結一并切除，切除標本后先送至鉬靶室進行X線攝片明確標記夾是否在切除的淋巴結中，再送檢病理檢查，見圖1-3；③ALND：送檢標本后按常規方法行ALND后送組織病理學評估。

圖1 細長針頭和前哨淋巴結圖

圖2 TAD標本鉬靶攝片（箭頭為淋巴結內標記夾）

圖3 淋巴結病理圖（HE染色，×100）

1.3 療效與SLNB評價方法 pCR指術后病理標本中鏡下無癌細胞殘留或僅有原位癌成分。前哨淋巴結及清掃的腋窩淋巴結均行病理學檢查，石蠟切片發現宏轉移、微轉移及孤立腫瘤細胞均認為淋巴結陽性。SLNB評價標準：檢出率=SLNB檢出例數/所實施SLNB總例數×100%；準確率=（SLNB真陽性例數+真陰性例數）/SLNB實施的成功例數×100%；靈敏度=SLNB陽性例數/腋窩淋巴結轉移例數×100%；假陰性率=SLNB假陰性例數/腋窩淋巴結轉移例數×100%。

1.4 統計學處理方法 采用SPSS25.0統計軟件進行處理分析。非正態分布計量資料用M（P25，P75）表示。2組間計量資料比較用秩和檢驗；2組間計數資料比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床資料情況 共納入57例完成全部周期化療后接受手術治療的患者，術后病理提示pCR達40.35%（23例）。TAD組和對照組患者的年齡、BMI、新輔助化療療效、初診腫瘤直徑、腫瘤位置、TNM分期、組織學分級、初診腋窩淋巴結臨床分期、腋窩淋巴結療效、分子分型相比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 檢測結果比較 57例中至少檢出1枚前哨淋巴結者53例，檢出率為92.98%。TAD組標記淋巴結均在TAD標本中，檢出率為100%（31/31），靈敏度為94.99%（17/18），假陰性率為5.56%（1/18），準確率為96.77%（30/31）。對照組前哨淋巴結檢出率為84.62%（22/26），其中4例因SLNB未檢出淋巴結，不納入后續統計分析，靈敏度為62.50%（10/16），假陰性率為37.50%（6/16），準確率為72.73%（16/22）。兩組前哨淋巴結檢出數目及ALND檢出數目上差異無統計學意義（P＞0.05）；而檢出率、靈敏度、假陰性率、準確率比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2-3。

3 討論

腋窩淋巴結轉移情況是乳腺癌患者最重要的預后因素之一，目前ALND仍是臨床腋窩淋巴結陽性患者的標準手術方式，但手術可能伴隨的淋巴水腫、上肢功能障礙等并發癥亦困擾著醫患雙方。隨著新輔助化療方案的療效不斷提高，使得研究者們對SLNB是否可以替代ALND保持著較高的研究熱度[10-11]。眾所周知，假陰性率高低是SLNB是否準確以及能否應用于臨床實踐最重要的標準，而為了降低假陰性率，已經有多項臨床試驗通過在轉移的淋巴結中植入標記物的方法來評估腋窩淋巴結轉移情況[12]。ACOSOG Z1071試驗入組了637例新輔助化療的患者，其中有203例術前行陽性淋巴結標記夾植入術，亞組分析顯示標記的淋巴結在前哨標本中的假陰性率（6.8%）明顯低于不在前哨標本中的患者（19.0%和14.3%），也低于未進行轉移淋巴結標記的患者（13.4%）[13-14]。另外一項研究也提示標記的淋巴結在前哨標本中的假陰性率（4.2%）明顯低于不在前哨標本中的患者（16.7%）[15]。上述研究均提示標記淋巴結是否在前哨標本中的假陰性率結果差異較大，故新輔助化療后對已證實為轉移的腋窩淋巴結進行靶向切除可有效降低假陰性率，能更好地反映腋窩淋巴結的狀態。

表1 兩組患者臨床資料比較[例（%）]

表2 兩組SLNB和ALND標本病理結果的比較（例）

表3 兩組前哨淋巴結檢出結果、靈敏度、假陰性率和準確率比較

為了進一步降低假陰性率，美國德州大學安德森癌癥中心于2016年提出了TAD的概念[10]，即在新輔助化療前在已證實轉移的腋窩淋巴結中植入標記夾，化療周期結束后行手術時先于標記的淋巴結中植入放射性粒子碘125，行SLNB的同時術中用γ探頭識別并切除標記淋巴結，結果提示與單純行SLNB的患者相比，行TAD的患者假陰性率大大降低（10.1%vs.1.4%）。另一項同樣來自美國的研究結果提示術前利用CT引導下導絲定位腋窩已標記的淋巴結能夠提高其術中識別和切除的準確率，從而降低SLNB的假陰性率[16]。本研究結果與上述研究相似，TAD組術前標記的淋巴結與前哨標本一同送檢，結果顯示僅有1例假陰性，假陰性率為5.56%，對照組則有6例假陰性，假陰性率為37.50%，高于TAD組。同時TAD組的檢出率、靈敏度、準確率均高于對照組。但不同之處則是在術中對標記淋巴結的識別上，既往研究多采用術前影像導絲定位、磁性粒子定位及放射性碘粒子定位對標記淋巴結進行識別[10，17-18]，但此類方法具有操作復雜、成本較高、受限于設備要求及耗時較長的局限性，不易開展。而本研究則創新性地采用術中超聲引導下細長針頭對標記淋巴結進行納米炭染色方法，此法快捷簡便，成功率高，較易開展，但操作過程中可能出現染料過多，污染周圍組織等情況，需要一定的經驗積累，筆者團隊認為納米炭1:1稀釋后細長針頭定量注射0.1 mL的方法可以減少擴散及污染范圍。

兩組分子分型中HER2陽性和三陰性居多，這兩種類型乳腺癌對化療和靶向治療較Luminal型敏感，故pCR率亦較高，總體pCR率達到了40.35%。兩組前哨淋巴結檢出個數及ALND清掃個數雖無統計學差異，但對照組中有4例行SLNB時未檢出淋巴結，且有6例假陰性，可能與新輔助化療后淋巴回流改變及局部淋巴管堵塞導致淋巴結不顯影或亞甲藍單示蹤效果欠佳等因素有關。