高壓氧治療股骨頭壞死短期療效的Meta 分析

袁 鵬，杜 斌，劉 鋅，孫光權(quán)

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210000；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院骨傷科，江蘇 南京 210000）

股骨頭壞死（femoral head necrosis）是股骨頭活性成分死亡的病理過程，導(dǎo)致股骨頭塌陷，使其形狀和功能發(fā)生改變，其病程呈進行性發(fā)展，不同階段臨床表現(xiàn)不同[1-3]。目前股骨頭壞死的確切發(fā)病機制尚無定論，認為是多種因素共同作用的結(jié)果，骨循環(huán)障礙與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4-6]。手術(shù)是治療股骨頭壞死的最常用方法，由于患者年齡趨向于年輕化，人工關(guān)節(jié)壽命不能滿足年輕患者的需求，后期翻修不可避免，因此保髖的治療方法成為股骨頭壞死治療方面的研究熱點。研究表明[7]，高壓氧具有無創(chuàng)、方便治療的特點，可治療股骨頭壞死并改善疼痛癥狀，而國內(nèi)關(guān)于高壓氧治療股骨頭壞死效果的研究較少，缺乏理論指導(dǎo)。基于此，本研究采用Meta 分析評價高壓氧治療股骨頭壞死的臨床療效，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普電子數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2020 年7 月國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于高壓氧治療股骨頭壞死的臨床隨機對照試驗。檢索方式：“hyperbaric oxygen+Femur Head Necrosis、osteonecrosis of femoral head、高壓氧、股骨頭壞死”等主題詞與自由詞相結(jié)合，輔以關(guān)鍵詞，另檢索相關(guān)文章的參考文獻。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①任何類型的觀察研究（病例對照、嵌套病例對照和隊列研究等）；②原始文獻中治療組與對照組治療差別為是否采用高壓氧；③有明確診斷的股骨頭壞死患者及以95%CI、報告相對風險比（RR）或相對優(yōu)勢比（OR）；④如果有多篇文章報道了來自同一人群的數(shù)據(jù)，則納入最新和完整的文章。

1.2.2 排除標準 ①原始文獻未采用隨機對照實驗，未設(shè)立對照組；②綜述、系統(tǒng)評價、個案報道、動物實驗等非臨床研究文獻；③診斷標準不明確或無診斷標準；④病變較小或單純骨髓水腫的患者；⑤Legg-Calvé-Perthes 氏病（兒童股骨頭缺血壞死）患者。

1.3 數(shù)據(jù)提取 提取數(shù)據(jù)并檢查其準確性，對納入研究文獻的作者、出版年份、所在國家、研究設(shè)計、研究人群來源、樣本量、事件數(shù)量、男女比例、年齡范圍、評價標準、病例/非病例數(shù)及調(diào)整后的RR/OR用95%CI提取。使用Cochrane 偏差風險工具評估研究質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Stata（version 16.0，StataCrop，LLC，TX，USA）對數(shù)據(jù)進行分析。用OR和95%CI對計數(shù)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。采用I2檢驗納入文獻的異質(zhì)性，當研究具有統(tǒng)計學(xué)意義時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。如果研究之間存在統(tǒng)計異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），則分析來源的異質(zhì)性，并分析可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素[8]。如果研究結(jié)果與統(tǒng)計異質(zhì)性沒有統(tǒng)計學(xué)差異，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。當兩組數(shù)據(jù)太重或無法找到數(shù)據(jù)來源時，采用描述性分析方法分析兩組異質(zhì)性。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 截至2020 年7 月1 日，搜索結(jié)果包括10 項研究[9-18]，涉及607 例患者，包括試驗組310 例，對照組297 例。通過對納入和排除標準的分析，排除了385 篇文章，對其余21 篇文章進行了全文審查，最終選擇了10 項研究，包括2 篇英文文獻和8 篇中文文獻，見圖1。10 項研究的一般特征見表1。對納入研究的文獻進行Cochrane 方法學(xué)質(zhì)量評估見表2、圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的一般性特征

表2 納入研究的文獻的質(zhì)量評價

圖2 納入文獻的風險偏倚圖

2.2 Meta 分析

2.2.1 兩組臨床療效比較 共10 篇文獻[9-18]，異質(zhì)性檢驗顯示無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.480），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗組臨床療效高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=6.06，95%CI：3.95～9.27，P＜0.00001），見圖3。

圖3 高壓氧治療股骨頭壞死的臨床療效森林圖

2.2.2 亞組分析 根據(jù)研究人群分為亞洲和非亞洲亞人群。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗組非亞洲人群亞組臨床療效高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=7.07，95%CI：1.77～28.27，P＜0.00001）；試驗組亞洲人群亞組臨床療效高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=5.97，95%CI：3.81～9.34，P＜0.00001），見圖4。根據(jù)試驗組的治療方式分為HBO 亞組、HBO+藥物+理療亞組和HBO+藥物亞組，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗組HBO 亞組臨床療效高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=7.07，95%CI：1.77～28.27，P＜0.00001）；試驗組HBO+藥物+理療亞組臨床療效高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=8.58，95%CI：4.27～17.25，P＜0.00001）；試驗組HBO+藥物亞組臨床療效高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=4.55，95%CI：2.52～8.21，P＜0.00001），見圖5。

圖4 不同人群分布亞組分析森林圖

圖5 不同治療方式亞組分析森林圖

2.3 發(fā)表偏倚 基于臨床有效率、亞組分析繪制倒置漏斗圖，結(jié)果顯示在試驗組與對照組臨床有效率及不同亞組間有效率均沒有發(fā)表偏倚，結(jié)果可靠，見圖6～圖8。

圖6 試驗組與對照組臨床有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

圖7 試驗組與對照組不同人口分布亞組臨床有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

圖8 試驗組與對照組不同治療方式亞組臨床有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

3.1 文獻質(zhì)量問題 根據(jù)文獻Cochrane 質(zhì)量評估，10篇納入文獻的質(zhì)量尚可，但也存在許多問題，主要是：①隨機序列的產(chǎn)生方法不明：6 篇文獻在進行RCT 分組時未聲明具體的隨機方法，且只有1 篇文獻提到了具體的分配隱藏方案，導(dǎo)致可信度下降；②大部分文獻未提及是否采用盲法，這可能與高壓氧治療特殊性有關(guān)；③多數(shù)文獻缺乏隨訪資料和不良反應(yīng)的統(tǒng)計，因此在評價的遠期療效和安全性上存在不足；④研究間的平均年齡，面積和病程有一定差異；⑤高壓氧干預(yù)的時間不同，治療過程中處理時間和含氧量不均勻。因此，對該系統(tǒng)的評估表明未來的臨床試驗應(yīng)注意以下幾個方面：①在進行臨床RCT前完善試驗設(shè)計；②藥物治療劑量、觀察時間統(tǒng)一；③臨床數(shù)據(jù)標準化，數(shù)據(jù)單位統(tǒng)一化；④長期隨訪，以利于觀察終點，客觀的報道結(jié)局，完善評判標準，從而得出確切的結(jié)論。

3.2 治療方法討論 本研究結(jié)果表明，高壓氧治療股骨頭壞死可提高患者的臨床療效，亞洲和非亞洲人口均可從該方法中受益，且結(jié)合藥物與理療治療效果更佳。股骨頭壞死早期癥狀主要以疼痛為主，臨床常常使用非甾體類抗炎藥以治療，服藥后起效迅速，效果顯著，但維持時間短，伴隨藥物不良反應(yīng)[19]。研究表明[20]，高壓氧在早期股骨頭壞死和疼痛治療中具有良好的臨床療效，可以產(chǎn)生與塞來昔布相似的效果。對于患有藥物過敏，高血壓和胃腸道疾病的患者，高壓氧可以防止副反應(yīng)的發(fā)生。

臨床高壓氧治療主要指高壓艙中間歇性吸入高濃度的氧氣，空氣被壓縮，患者通過面罩在環(huán)境壓力下呼吸氧氣。氧氣吸入與環(huán)境壓力的上升成正比，從而增加血漿中的氧氣含量[21]。當在絕對的2～2.4個大氣壓下吸氧，血漿氧含量可從0.32%每體積增加至4.8%～5.76%每體積。高濃度的氧改善了氧向骨組織的輸送，減少了骨髓水腫，降低骨內(nèi)壓力，改善靜脈引流和微循環(huán)，同時其還可刺激股骨頭壞死愈合所需的血管生成[22]。此外，高壓氧治療可以通過調(diào)節(jié)炎癥和氧化應(yīng)激，增強破骨細胞和成骨細胞活性，導(dǎo)致組織修復(fù)和愈合，并減少局部炎癥，改善患者的骨壞死，從而減輕疼痛[23]。此外，高壓氧治療增加的組織氧張力，可幫助減少病理變化，減輕組織水腫，降低骨內(nèi)壓，恢復(fù)靜脈回流，改善微循環(huán)，這是提高臨床治療效果的主要原因。表明高壓氧氣可以增強吞噬細胞的活力和吞噬能力，有利于壞死骨組織的吸收和清除。

綜上所述，高壓氧治療早期股骨頭壞死臨床療效確切，且副作用較小。但從薈萃分析的綜合情況來看，鑒于納入文獻的質(zhì)量及樣本量不高，今后還需要設(shè)計更高質(zhì)量的多中心、大樣本的臨床試驗進一步驗證。