原發性開角型青光眼的危險因素及其治療研究

范 虹

（天津市眼科醫院綜合眼科，天津 300240）

原發性開角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG）是一種由于眼壓升高而致視盤、視網膜神經纖維層損害、視野缺損的眼病，是不可逆性致盲性眼病之一[1]。該病病因不明，其主要特點是眼壓升高，房角卻始終是開放的。POAG 暫無明確預防方法，早期發現、早期治療對改善患者預后具有重要意義。目前臨床治療POAF 的方法眾多，首先藥物治療，當藥物及激光治療無法控制時，應選擇手術治療，小梁切除術是控制平均眼壓、眼壓峰值及眼壓波動方面最有效的手段，也是POAG 的首選的濾過性手術[2]。近年來隨著醫學技術的不斷發展，青光眼視神經保護劑的研究、基因治療和干細胞治療POAG已逐漸受到臨床關注。本文就POAG 發病的危險因素及其治療作一綜述，以期望更好地指導臨床診斷和治療。

1 POAG 發病的危險因素

POAG 發病的危險因素包括全身性及眼部因素，眼部因素包括眼壓及非眼壓因素[3]，其中非眼壓危險因素包括年齡、中央角膜厚度增厚（central corneal thickness，CCT）、視乳頭出血、晶狀體囊膜剝脫征、初始的青光眼嚴重程度及雙眼患青光眼和視神經視盤結構等；其他因素包括高度近視、青光眼家族史、眼部低灌注壓、心血管疾病、高血壓、2 型糖尿病等血管或基因突變等。

眼壓是POAG 主要的影響因素，降低眼壓也是臨床有效地延緩、控制青光眼視神經損害進展的主要因素。研究表明[4]，高眼壓是青光眼患者視神經病變產生和進展的危險因素。制定靶眼壓，進行降眼壓治療尤其是控制晝夜眼壓波動對于阻止青光眼進展至關重要。靶眼壓，即經臨床醫生評估青光眼進展速率不會影響患者生活質量的IOP 范圍，其需要個體化，因此需監測POAG 的眼壓波動規律，并根據病情發展進行調整。世界青光眼協會認為[5]，靶眼壓的確定不能采用簡單的計算公式得出，但可以通過簡單確定和復雜確定2 個步驟加以確定。簡單確定指早期POAG，治療的靶眼壓應較基礎眼壓下降25%～30%；進展期POAG 的靶眼壓應在10～14 mmHg；極度進展期（包括近絕對期青光眼）POAG 的靶眼壓范圍應在6～10 mmHg。復雜確定是在簡單確定的基礎上綜合考慮病情進展速度、患者預期壽命、對側眼狀態等情況作進一步調整[6]。

此外，眼壓測量值受CCT 的影響較大，可導致眼壓測量值在一定范圍內變異[7]。采用壓平眼壓計測量眼球的眼壓時，如果角膜中央厚度比平均值高，需要壓平力大，則測量眼壓偏高；反之，如角膜中央厚度比平均值薄，則所得眼壓值就偏低，但目前尚無令人滿意的標準化校正公式。陳小玲等[8]研究發現，CCT 值與眼壓值呈正相關，當CCT 值每偏離正常10%，眼壓的測量值誤差約為1.3 mmHg。

POAG 與多種基因變異有關[9]，現已知25 染色體與POAG 有關，這個染色體有4 個基因突變已確認和POAG 發病有關，包括MYOC 基因（GLC1A）、OPTN 基因（GLC1E）、WDR36 基因（GLC1G)和NTF4基因（GLC1O)[10]。MYOC 基因是編碼小梁網誘導糖皮質激素反應蛋白（TIGR）的基因。因TIGR 基因與編碼肌球蛋白樣蛋白（MYOC）的基因同源，故又稱MYOC 基因。在MYOC/TIRG 基因中，C433R 突變一般在17～58 歲發病，可導致眼壓高和視乳頭大的杯/盤比[11]。另有研究發現[12]，MYOC 突變可導致小梁網細胞線粒體突變并導致細胞死亡。OPTN 其產物可與多種蛋白作用，包括、轉錄因子A 和RAB8（Ras 相關蛋白），并認為其與腫瘤壞死因子的信號傳導過程有關，推測可能是利用細胞因子激活了凋亡過程[13]。目前該基因已先后從人類小梁網、非色素睫狀上皮、視網膜、腦組織、腎上腺皮質、肝、胚胎、淋巴細胞、成纖維細胞中分離出來，其野生型OPTN 的作用可能與視神經保護和維持眼壓有關，因而推測在青光眼的視神經病變中OPTN 蛋白的減少可能導致青光眼性視野缺損和視神經病變。研究表明[14-16]，POAG 患者會過度表達抗視神經和視網膜蛋白的自身抗體，如HSP60、HSP27 和HSP70 等，且患者體內補體C3、C1q 等[17,18]免疫復合物升高和免疫系統不正常激活提示POAG 有異常的免疫調節，其自身免疫反應和應激接到的免疫反應導致視神經的退行性改變。

2 POAG 的治療

2.1 藥物降眼壓治療 初始治療應考慮藥物治療，初始單藥物治療可使IOP 較基線至少下降20%。對于大部分青光眼患者，首選使用前列腺素類（PGs）藥物，其可通過增加葡萄膜鞏膜途徑房水引流來降低眼壓[19]。如果單一用藥眼壓不能達到靶眼壓時，應聯合應用其他類降低眼壓的藥物。α2腎上腺素能受體激動劑（AIs）包括酒石酸溴莫尼定，其降壓機制是通過抑制房水產生和促進葡萄膜鞏膜。腎上腺素受體激動劑Dipiv efr im（地匹福林）是腎上腺與三甲基醋酰酯化反應所形成的前體藥物，其脂溶性增加，在角膜中通過酯酶的水解作用轉化成活性的腎上腺進入前房，繼而通過興奮受體減少房水生成及興奮受體增加房水排出而發揮降壓作用，亦可增加小梁網和葡萄膜鞏膜途徑的房水引流作用[20]。此外，局部滴用腎上腺素能受體阻滯劑也可通過減少房水生成來降低眼壓。選擇性腎上腺素能受體阻滯劑的降壓略低非選擇性β 腎上腺素能受體阻滯劑。局部用碳酸酐酶抑制劑（CAIs）是已知的有效的降眼壓藥物，近年來局部滴用的CAIs 制劑已應用于臨床，大大減少CAIs 的全身副作用[21]，其可通過抑制碳酸酐酶Ⅱ同功酶抑制房水生成。CAIs 包括MK927、Sezolumide、Dorzolannide（Trusopt）、Brnzola-mielel（Azopt）以及噻嗎心安和Dorzolamide 的合劑Cosopt，在選擇藥物時應注意適應證，避免不良反應。如果單一用藥無法達到靶眼壓，則需要聯合用藥進行治療。

2.2 激光治療 激光小梁成形術（selective laser Trabeculoplasty，SLT）也可用于POAG 初始治療，李江等[22]研究結果顯示，患者手術前晝夜眼壓波動6.4 mmHg，術后眼壓晝夜眼壓波動3.2 mmHg，提示SLT 治療原發性開角型青光眼可有效降低POAG 患者的平均眼內壓及晝夜眼壓波動。

2.3 手術治療 當藥物治療難于達到目標眼壓時，應選擇手術治療。小梁切除術因其降低眼壓迅速、有效、成功率高，目前仍然是首選的濾過性手術。近年來無濾過泡的濾過性手術得到廣泛關注和不斷發展。黏彈物質小管切開術能很好地降低原發性開角型青光眼病人的眼壓，且術中、術后并發癥少，是治療原發性開角型青光眼安全而有效的手術方法。Schlemm 管成形術是以黏小管切開術為基礎發展起來的新型的安全有效的手術方法，Hopper AD 等[23]對127 眼POAG 患者實施Schlemm 管成形術，隨訪2年后，結果發現患者眼壓從術前的（23.6±4.8）mmHg降到（16.0±4.2）mmHg，抗青光眼用藥的種類從（1.9±0.8）種降到（0.8±0.5）種，僅有少數病例術后發生前房出血和眼壓升高等并發癥。小梁網分流裝置植入，其手術方式有iStent 支架植入術和Eyepass 植入術。Graffi S 等[24]對48 例POAG 合并白內障的患者先行白內障超聲乳化術，然后通過手術切口植入iStent支架，術后觀察12 月，結果顯示29 例患者眼壓低于21 mmHg，但有一些并發癥如前房出血、虹膜損傷等。近年來，還有Ex-PRESS 青光眼微型引流釘植入術、內路小梁切開術、前房-脈絡膜上腔引流術、真空小梁成形術等，這些手術適用于早期和部分進展期青光眼，關于植入材料和術后晚期瘢痕化等問題有待于進一步探討。

2.4 青光眼視神經保護劑 青光眼視神經損害最終將導致視力功能喪失，眼壓升高是其最常見的危險因素，但有些患者在眼壓正常后視功能仍繼續受損，因此尋求一種既能降低眼壓，又能提高視乳頭血液灌注量阻止視網膜神經節細胞受損從而保護視神經的藥物已在為國內外研究的熱點。目前，通過調控視網膜膠質細胞的活性，發揮膠質細胞的多重作用[25]，諸如細胞因子與神經生長因子分泌等又是一個重要的研究方向。

2.5 基因治療和干細胞治療 目前已發現MMPs 和PG 合酶基因可降解細胞外基質成分，增加房水流出，還可增加葡萄膜-鞏膜的房水流出，降低眼壓。對于晚期青光眼患者，由于視網膜節細胞已大部分凋亡，干細胞替代治療成為最具價值的潛在手段。國內已有報道通過轉基因手段獲得小鼠的多潛能干細胞，并通過添加細胞因子和轉染Math5 的序貫誘導法，將多潛能干細胞定向誘導為早期視網膜神經節細胞[25]。然而，干細胞治療要進入臨床階段，至少要解決視網膜神經元特異性連接和神經元功能恢復等問題，因此尚需臨床進一步研究。

3 總結

POAG 作為一種不可逆的致盲性眼病，其發病機制仍在探索中，很多研究揭示POAG 的個體來源和環境來源等危險因素影響著POAG 的發病過程。隨著醫療生物技術進步，利用全基因組關聯研究對POAG 相關遺傳因素的鑒定得到迅速發展，疾病及其內表型相關遺傳因素的識別為研究者在細胞和分子機制上提供了新的方向。POAG 雖然是多因素作用的疾病，但隨著檢查方法和儀器設備的完善，相信日后可為POAG 患者帶來更多有效的預防、診斷和治療選擇。