青年缺血性腦卒中患者腦小血管病發生情況及危險因素分析

秦偉，胡紅梅，李譞婷，楊淑娜，胡文立

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院，北京 100020

目前，腦卒中仍是世界范圍內成人致死致殘的主要原因之一。近年來，青年人群發生缺血性腦卒中的比例逐漸增加，給家庭和社會造成巨大危害及沉重負擔［1］。腦小血管病（CSVD）是指各種病因影響腦小動脈、毛細血管和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征，主要與年齡增長、高血壓等危險因素相關［2］。CSVD占缺血性腦卒中病因的25%，并使腦卒中的復發風險加倍［2］。無癥狀腦梗死（SBI）和腦白質高信號（WMH）是CSVD的兩種主要影像學表現［3］，常見于老年人群和卒中患者，其在青年人群或青年缺血性腦卒中患者中的發生情況尚不清楚。本研究以青年缺血性腦卒中患者為研究對象，調查SBI和WMH的發生情況，并分析其危險因素，旨在為青年腦卒中的防治提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2020年10月首都醫科大學附屬北京朝陽醫院收治的年齡18～45歲急性缺血性腦卒中患者300例，均符合急性缺血性腦卒中診斷標準［4］，并經顱腦MRI確診，排除腦出血、短暫性腦缺血發作、嚴重的心肝腎等合并癥及非血管起源的腦白質病變患者。本研究獲得首都醫科大學附屬北京朝陽醫院倫理委員會批準，患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 CSVD的影像學定義 SBI定義為無明確的卒中史及與病灶相關的神經功能缺損癥狀和體征，在腦MRI上發現有與腦血管分布一致的梗死灶；其直徑≥3 mm，在T2或FLAIR上高信號、T1像呈低信號［5］。WMH定義為腦MRI腦白質區的異常信號，在T2或FLAIR上高信號、T1像呈等信號或低信號，邊界模糊。根據Fazekas量表從0到3對室旁和深部WMH進行評分，分數越高，WMH程度越嚴重；以室旁白質病變Fazekas評分3分和（或）深部白質病變Fazekas評分≥2分為中重度WMH標準［6］，將其確定為存在WMH。

1.3 資料收集與危險因素分析方法 收集患者年齡、性別、合并疾病（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病）、腦卒中家族史、吸煙、飲酒史及入院NIHSS，化驗指標包括超敏C反應蛋白（hsCRP）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、同型半胱氨酸（HCY）、腦鈉肽（BNP）等。采用SPSS22.0統計軟件。計量資料根據是否為正態分布以±s或M（P25，P75）表示，組間比較采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。比較有無CSVD的臨床資料，將P＜0.05的變量納入多因素二元和有序Logistic回歸模型分析SBI和WMH的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 青年腦卒中患者CSVD發生情況 300例青年缺血性腦卒中患者中，108例（36.0%）存在SBI，66例（22.0%）表現為室旁WMH和（或）深部WMH，44例（14.7%）同時存在SBI和WMH；室旁WMH Fazekas評分0分6例、1分189例、2分87例、3分18例，深部WMH Fazekas評分0分143例、1分91例、2分46例、3分20例。

2.2 有無CSVD青年腦卒中患者的臨床資料比較 與無SBI的患者比較，有SBI者年齡大、男性和高血壓患病率高、血清Cr和HCY水平高（P均＜0.05）；與無WMH的患者比較，有WMH者年齡大、高血壓和冠心病患病率高、血清BNP水平高（P均＜0.05）；與SBI和WMH均不存在的患者比較，二者同時存在者年齡大、高血壓和冠心病患病率高、血清BUN和HCY水平高（P均＜0.05）。見表1、2。

2.3 青年腦卒中患者CSVD發生的相關危險因素 二元Logistic回歸分析顯示，年齡、高血壓與SBI的發生獨立相關，年齡、冠心病與WMH的發生獨立相關，P均＜0.05。見表3。

2.4 青年腦卒中患者WMH嚴重程度與相關危險因素的關系 多元有序Logistic回歸分析顯示，年齡、高血壓、血清HCY是室旁WMH嚴重程度的獨立危險因素，年齡、冠心病及血清Cr、HCY是深部WMH嚴重程度的獨立危險因素，P均＜0.05。見表4。

表1 有無CSVD青年腦卒中患者性別、合并疾病及吸煙、飲酒、腦卒中家族史比較［例（%）］

表2 有無CSVD青年腦卒中患者年齡、入院NIHSS及血清CRP、腎功能、UA、血糖、HCY、BNP水平比較［-x±s/M（P25，P75）］

表3 青年腦卒中患者發生CSVD相關危險因素的多因素二元Logistic回歸分析結果

3 討論

CSVD是發生在腦小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈以及小靜脈的一種臨床、影像和病理綜合征［3］。多項研究表明，CSVD與認知功能障礙、癡呆等發生有關，并且可增加腦卒中的風險［7-9］。SBI與WMH是CSVD的兩種主要影像學表現，在老年人群和腦卒中患者中常見。本研究以18～45歲的青年缺血性腦卒中患者為對象，發現SBI及WMH也是青年缺血性腦卒中患者的常見影像學表現。本研究結果表明，年齡、高血壓與SBI的發生獨立相關，年齡、冠心病與WMH的發生獨立相關；多元有序Logistic回歸分析顯示，年齡、高血壓、HCY是室旁WMH嚴重程度的獨立危險因素，年齡、冠心病、Cr、HCY是深部WMH嚴重程度的獨立危險因素。

表4 青年腦卒中患者WMH嚴重程度相關危險因素的多元有序Logistic回歸分析結果

年齡是目前公認的CSVD的危險因素［10-11］。LI等［11］研究發現，在年齡＞60歲的短暫性腦缺血患者中，年齡是SBI的獨立危險因素。YU等［10］研究發現，存在1種及以上血管病危險因素的體檢者中，年齡與WMH的嚴重程度獨立相關，且50歲以上人群WMH發生率顯著增加。FAN等［12］對400例年齡18～49歲首次缺血性腦卒中患者的研究發現，SBI和WMH發生率隨著年齡增長而增加，與本研究結果一致。在40～45歲的青年腦卒中患者中，半數以上存在SBI、WHM或二者兼有。MOTAU等［13］對1 082例患有卒中或嚴重肢體缺血的成年人（20～60歲）研究發現，動脈粥樣硬化相關指標隨年齡增長而逐漸增加。由此我們推測，CSVD發生率增加可能與年齡增長在一定程度上改變了腦動脈功能有關。而在男女發病率上，本研究中并沒有發現該人群中存在顯著差異。

VERMEER等［14］對1 077例社區老年人進行研究發現，SBI患者出現癥狀性腦梗死的發生率較無SBI者高5倍，進一步證實SBI可增加癥狀性腦卒中的風險。還有研究表明，SBI與血管性認知障礙的發生密切相關［15］。SBI多位于皮質下，由微栓子脫落或者腦小動脈脂質透明變性所致［9］。除年齡外，本研究還發現高血壓為青年卒中患者SBI的獨立預測因子，與以往的研究結果一致［15］，VERMEER等［14］在老年人群中同樣發現此關聯。這可能是由于高血壓引起腦內小動脈硬化，管壁逐漸增厚，管腔狹窄或閉塞，導致微循環障礙從而出現SBI。

目前WMH的發生機制尚不明確，有研究認為可能與腦缺血低灌注有關。BERNBAUM等［16］研究發現，腦血流量低的白質區域后續逐漸發展出新的WMH。此外，血腦屏障破壞也是WMH形成的重要原因。ZHANG等［17］采用動態對比增強MRI對77例CSVD患者和39例健康老年人的血腦屏障滲漏量進行測量，發現CSVD患者腦白質高信號體積與血腦屏障漏滲量呈正相關。本研究發現，在青年缺血性腦卒中群體中，冠心病與深部WMH的發生及嚴重程度獨立相關，提示兩者之間可能存在關聯。其原因可能是共同的危險因素作用于心腦血管，通過氧化應激、影響血管內皮細胞功能及結構或干擾脂質代謝等方式加重血管缺血損傷所致，但具體機制有待進一步驗證。VILAR-BERGUA等［18］對278例高血壓患者的隊列研究發現，NT-proBNP與CSVD的發生獨立相關；而在本研究多因素分析中，BNP與WMH的發生及嚴重程度并未表現出顯著相關性。這一差異可能與本研究針對于青年群體以及未局限高血壓患者有關，其關聯仍需進一步研究。

越來越多的研究表明，高血壓為CSVD的重要危險因素，且血壓變異性升高也被認為是一個獨立的預測因子［19-20］。本研究發現，室旁WMH的嚴重程度與高血壓有關；其原因可能是高血壓可導致腦室旁白質慢性缺血，從而加速WMH的發生與發展。YANG等［21］研究還發現，反杓型和超杓型血壓的晝夜節律為SBI患者出現中重度WMH的獨立危險因素。因此，有效控制血壓水平可在一定程度上延緩WMH的進展［22］。

既往多項研究表明，炎癥參與了CSVD發生、發展的過程；然而，CRP對于CSVD的影響目前觀點尚不統一。MITAKI等［23］的研究表明CRP與WMH、SBI獨立相關，而PIKULA等［24］研究卻未發現CRP與CSVD相關，其潛在的具體致病機制尚不完全清楚。此外，HCY是重要的心腦血管疾病危險因素。LIN等［25］對4 863例因卒中、頭暈、頭痛等住院的患者研究發現，HCY是導致WMH的獨立危險因素。本研究顯示，青年缺血性腦卒中發生WMH患者外周血HCY水平升高，且WMH嚴重程度與HCY水平呈正相關；其原因可能為HCY水平升高，降低一氧化氮合成酶的活性以及內皮依賴性血管舒張反應，導致血管內皮功能障礙，促使腦內小動脈硬化，從而誘發WMH。

相關研究發現，Cr、腎小球濾過率、尿酸、HCY等反映腎功能的指標可能與CSVD某些分型相關［26］。本研究結果顯示，Cr水平與深部WMH的嚴重程度獨立相關，反映了腎功能可能對腦血管疾病有一定影響。

綜上所述，本研究發現年齡、高血壓、冠心病、HCY是青年缺血性腦卒中患者CSVD發生的獨立危險因素，積極控制及干預CSVD的危險因素，有利于腦血管疾病的防治。但本研究為橫斷面研究且樣本量較小，不能評估相關因素對無癥狀CSVD發生發展的影響，仍需在更大樣本的隊列中進行驗證。