首發精神分裂癥患者前額葉皮質背外側-腹內側T2信號強度與外周血白細胞的研究

宋慧慧，陳浩，張媛，楊勇，袁念

精神分裂癥發病機制尚不明確，但慢性炎癥理論近年來被廣泛接受，有研究顯示免疫炎癥系統變化可能在精神分裂癥的發生發展過程中起重要作用[1]。前額葉皮質(PFC)作為認知、情感、動機、注意力、記憶和計劃等高級功能的重要腦區，與精神分裂癥的發生相關。磁共振研究證實，精神分裂癥患者PFC存在結構及功能的異常[2]；依據神經解剖聯系及功能區域相結合的方式，將PFC分為前額葉皮質背外側(DLPFC)及前額葉皮質腹內側(VMPFC)[3]。磁共振T2信號強度值可根據組織內的游離水及結合水變化反映組織中炎癥、水腫、神經膠質增生等一系列病理改變[4]。外周血白細胞(WBC)作為機體炎癥反應的可靠指標[5]，且臨床測量方法簡單。經本院倫理委員會批準，本研究通過測量首發精神分裂癥患者DLPFC、VMPFC腦區的T2信號強度值及外周血WBC總數，探討兩者間的聯系及在精神分裂癥早期診斷中的價值。

1 對象和方法

1 對象

患者組：選取2017年5月至2019年1月本院門診或住院的首次發作的精神分裂癥患者35例；均為首次就診且未使用抗精神病藥治療，符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)的精神分裂癥診斷標準；排除物質濫用史(如酒精、藥物)、外傷史或其他神經或系統疾病(雙相障礙、重性抑郁癥等)、有MRI禁忌證(心臟起搏器、幽閉恐懼癥等)、智商(IQ)<70。其中男20例，女15例；年齡19～52歲，平均(32.53±6.34)歲；受教育程度：大學本科及以上10例、中專/高中12例、初中10例、小學3例；病程1～9個月，平均(4.12±1.25)個月，入組時陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分(92.56± 9.78)分，陽性癥狀分(28.74±5.42)，陰性癥狀分(30.15±4.67)。對照組:同期納入健康志愿者35名，均為本院職工或家屬；軀體及實驗室檢查結果均未發現異常；排除神經、精神疾病，無嚴重煙、酒等物質濫用情況；否認兩系三代精神疾病史；其中男18例，女17例；年齡18～49歲，平均(30.07±6.42)歲；受教育程度：大學本科及以上15例、中專/高中9例、初中11例、小學0例。兩組性別、年齡、受教育程度差異無統計學意義。入組者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 MR掃描方式與序列 采用德國西門子3.0 T磁共振超導型掃描儀行頭顱MR掃描；受檢者檢查前靜坐30 min，并向其解釋檢查過程及要求。①掃描參數：用于解剖結構定位的T1WI采用FFE3D，射頻脈沖重復時間(TR)=2 000 ms，回波時間(TE)=5 ms，激勵次數(NEX)=5，視野(FOV)=220 mm×220 mm，矩陣=512×512，翻轉角(FA)=150°，層厚1.5 mm，無間隔。用于測量信號的T2WI采用快速自旋回波序列(FSE)，TR=4 500 ms,TE=94 ms，NEX=5，FOV=220 mm×220 mm，矩陣=512×512，FA=150°，層厚2.0 mm，無間隔。②信號強度分析：掃描結束后，分別由兩名影像科醫師用盲法測量DLPFC、VMPFC信號強度，取平均值。DLPFC主要包括額葉外側部分中部以及額上回，VMPFC主要包含前額葉皮質腹側內面，胼胝體膝部以下的部分，眼眶表面的中間部分(大致在每個半球眶額葉皮質內側三分之一)；測量面積為0.2 cm2，在工作站上手動勾畫各部分感興趣區(ROI)，計算機將自動給出ROI內的T2信號強度值(單位ms)。

1.2.2 外周血WBC測定 于清晨以含EDTA-K2 抗凝劑的真空采血管采集入組者空腹靜脈血，離心分離血清，以血細胞分析儀檢測WBC水平。正常值為(4～10)×109/L。

2 結果

2.1 兩組PFC T2信號強度比較

患者組左、右兩側DLPFC T2信號強度明顯高于對照組(P<0.05)；兩組左、右兩側VMPFC T2信號強度比較差異無統計學意義。見表1。

表1 兩組PFC T2信號強度比較(ms)

2.2 兩組外周血WBC水平比較

患者組WBC總數[(6.23±2.67)×109/L]明顯高于對照組[(4.98±2.14)×109/L](t=2.16,P<0.05)。

2.3 患者PANSS評分、DLPFC T2信號強度及外周血WBC水平相關性分析

患者左、右側DLPFC T2信號強度與WBC水平呈正相關(P均<0.05)。左右側DLPFC T2信號強度、WBC總數與PANSS陰性癥狀分呈正相關(P均<0.05)，與陽性癥狀分無相關。見表2。

表2 患者左、右側DLPFC的T2信號強度、WBC與PANSS評分的相關性分析(r值)

3 討論

精神分裂癥患者認知功能障礙和癥狀的出現與PFC功能紊亂有關[6]。基于解剖連接性和功能專門化，PFC最廣泛被接受的劃分方法是DLPFC和VMPFC[7-8]。DLPFC包括額葉外側部分中部以及額上回，其主要接受感覺皮質特定的信號，與額葉的運動前區、動眼區，以及頂葉外側皮質緊密相連[9]。VMPFC主要包含PFC腹側內面、胼胝體膝部以下的部分、眼眶表面的中間部分(大致在每個半球眶額葉皮質內側三分之一)，該部分主要將信號傳導至下丘腦、視丘周圍的灰質(與情緒一起調節內臟神經的活動)以及腹側紋狀體(獎勵價值與信號獎勵有關)[10]。本研究以首次發病的精神分裂癥患者為對象，對PFC T2信號強度進行分析，發現患者組左右兩側的DLPFC T2信號強度明顯高于對照組(P<0.05)，但兩組左、右兩側VMPFC T2信號強度比較差異無統計學意義；相關性分析顯示，患者DLPFC T2信號強度與其PANSS陰性癥狀分呈正相關。這與Wible等[11]發現的PFC損害與患者陰性癥狀的嚴重程度明顯關聯的研究結果基本一致。因此，DLPFC腦區的T2信號改變或可作為精神分裂癥患者陰性癥狀嚴重程度的影像學評價指標。

WBC是免疫系統的標志性細胞，有多種類型的WBC協同工作以對抗感染，識別和清除外來物質，并產生抗體。這些細胞在保護宿主免受傷害的同時，也參與了疾病的發生和發展[12]；WBC計數是低度炎癥反應的一個標志性指標[6,13]。Meta分析發現首發精神分裂癥患者的WBC總數明顯高于正常對照組[14]，另一項Meta分析也發現精神分裂癥患者血液中WBC總數升高[15]，與本研究結果基本一致；提示精神分裂癥患者存在免疫系統的激活。相關性分析顯示患者WBC總數與PANSS陰性癥狀分呈正相關；這與Fan等[16]研究結果基本一致。Dimitrov等[17]研究發現，精神分裂癥患者血液WBC總數增多與疾病加重有關。這將有助于今后有關白細胞和精神病理學評分之間的相關性以及精神分裂癥患者的癥狀是否存在炎癥“劑量依賴”效應方面的研究。本研究還發現首發精神分裂癥患者DLPFC T2信號強度與WBC總數之間呈正相關。Meyer[18]發現DLPFC的慢性炎癥可能是疾病過程中認知功能退化的重要神經生物學基礎。結構磁共振顯示首發精神分裂癥患者的DLPFC皮質厚度較正常對照組顯著變薄[19]。因此，推測首發精神分裂癥患者機體免疫系統的激活引起DLPFC腦區的神經細胞中毒、變性、水腫等一系列病理生理變化，表現為T2信號的增強，而這種炎性反應的長期刺激損害神經細胞的完整性，引起神經細胞凋亡及再生障礙，最終引起DLPFC的萎縮。

綜上所述，首發精神分裂癥患者DLPFC T2信號改變，或可作為精神分裂癥診斷的影像學評價指標；患者DLPFC的T2信號強度與外周血WBC總數增加呈正相關，證實了機體炎癥反應在精神分裂癥病理生理學機制中的作用。與傳統的病理與生理學研究相比，本研究通過應用磁共振掃描技術對活體直接探索，評估精神分裂癥患者機體炎癥反應對大腦前額葉皮質的作用以及對患者臨床癥狀影響的潛在途徑。但本研究仍存在樣本量較小，且尚不清楚上述缺陷隨著疾病發展的轉化結局，因此今后應擴大樣本量，并進行隨訪，分析其在疾病病程中的變化特點，為精神分裂癥患者的免疫功能研究及臨床早期診斷、治療提供幫助。