丙戊酸所致高血氨腦病1例

鄺啟杰，周素妙，鄭詠俊，李璇子

1 病例

患者，男，31歲，因“反復心情差2年，伴自殺未遂1 d”于2019年7月30日入院。患者2017年初表現心情差，持續至2018年初于當地診斷“抑郁癥”，予抗抑郁藥治療后好轉(具體欠詳)，服藥至2019年3月自行停藥。2019年7月20日病情復發，再次出現心情差，伴失眠、胃納差等，入院前1 d自殺未遂。入院查體無異常。精神檢查可引獲心境低落、興趣減退、快感缺失等抑郁綜合征。甲狀腺功能、血生化、頭顱CT及腦電圖等檢查未見異常。漢密爾頓抑郁量表-17項(HAMD-17) 26分。診斷為“復發性抑郁障礙”，予“氟西汀20 mg/d”治療。入院3 d后，患者出現心境高漲、興奮話多、夸大妄想等躁狂綜合征表現，抑郁癥狀與躁狂癥狀在同一天內快速轉換。考慮患者存雙相障礙可能，停用氟西汀，改用丙戊酸(VPA)鈉緩釋片0.5 g/d、奧氮平5 mg/d治療；入院6 d分別加至1 g/d及10 mg/d；入院9 d，奧氮平加至15 mg/d；入院12 d，患者出現手抖；入院13 d，手抖加重，伴反應遲鈍及言語減慢，意識狹窄，僅能簡單對答，指鼻試驗、閉目難立征完成欠佳，腱反射活躍，考慮為藥源性過度鎮靜，予補液促排后好轉；隔日清晨患者再次反應遲鈍，嘔吐胃內容物一次，意識狹窄，定向錯誤，存持續言語，難以深入交流。雙瞳孔對光反射稍遲鈍，腱反射減弱，肌張力降低，格拉斯哥評分12分，考慮為VPA不良反應。查血清VPA濃度103.26 μg/ml，血氨71 μmol/L，腦電圖見全腦彌漫性慢波，頭顱MRI、自身免疫性腦炎譜及其余生化檢查未見異常。診斷為“VPA所致高血氨腦病(VHE)。”立即停用VPA緩釋片、補液促排等對癥處理。停藥2 d后，患者意識恢復，格拉斯哥評分15分，HAMD-17評分9分，查體無異常，復查血氨濃度 57 μmol/L；腦電圖恢復正常。出院帶藥：奧氮平10 mg/d、碳酸鋰1.2 g/d。出院1個月隨訪病情穩定。

2 討論

VPA是一種抗癲癇藥，常用作心境穩定劑，耐受性較好，廣泛用于雙相障礙、精神分裂癥等。常規劑量范圍1.0～1.5 g/d，有效血藥濃度50～100 μg/ml。VHE是使用VPA治療中一種罕見的嚴重不良反應，臨床表現為急性或亞急性意識障礙、思維遲緩、共濟失調及撲翼樣震顫等神經系統癥狀及體征，伴惡心、嘔吐等胃腸道反應，嚴重者可癲癇發作，甚至昏迷、死亡。VHE雖兇險，但具可逆性，及時停藥預后良好，大部分停藥可痊愈，僅少數需補充肉堿治療。VHE暫無特異性實驗室指標，但幾乎所有的報道均提示患者血氨升高。目前VPA導致血氨升高主要有兩種假設：①VPA抑制尿素循環中的氨基磷酸合成酶I使尿素循環受阻；②VPA刺激腎小管谷氨酰胺酶導致腎皮質細胞線粒體對谷氨酰胺再攝取增強。而血氨升高引起VHE可能原因：①血氨升高導致細胞外谷氨酸積累和三羧酸循環阻滯使神經細胞損傷甚至凋亡；②氨濃度變化可改變谷氨酰胺酶、谷氨酰胺合成酶等重要腦細胞代謝酶的活性，導致大腦代謝紊亂。但有研究發現VPA使用中血氨升高的發生率高達51%，在VPA治療中血氨升高的患者中僅2.5%診斷為VHE[1]。可見，血氨升高可能只是VHE的原因之一，其具體發病機制仍不清楚。本例VHE患者服用VPA后，血清VPA濃度基本正常、血氨濃度較低，但臨床癥狀仍顯著，表現為意識障礙、共濟失調及血氨升高等，提示VHE臨床表現與血氨濃度無平行關系，與既往發現相近[2]。治療方面，停用VPA后患者癥狀迅速恢復，預后良好，無后遺癥。目前尚無關于VHE導致死亡的報道。綜上所述，當使用VPA治療，患者出現意識障礙，應考慮到VHE的可能，同時及時完善VPA血藥濃度、血氨濃度及腦電圖等檢查，在化驗結果支持VHE下盡早停用VPA。