鑲嵌體Klinefelter氏綜合征誤診分析

李廣偉，孫仲禮，張靜，吳會敏，陳霞，高存友，陳敬蘭

本文報告2例鑲嵌體性染色體異常所致Klinefelter氏綜合征(Klinefelter syndrome，KS)患者的臨床資料，并結合文獻進行分析。

1 病例

病例1：①臨床表現：男，69歲，小學肄業，離異。主訴：因“自幼愚笨，睡眠差、沖動打人、外跑20年”于2001年11月22日第8次收住本中心。既往診斷為精神發育遲滯伴行為缺陷。既往史：1歲時有“高熱、抽搐”史，診治不詳；“高血壓”病史20年。個人史：胞3行1，足月順產，人工喂養；8歲上學，成績差，小學未畢業即輟學；曾為上海某大學后勤工人，因工作不能勝任作退休處理。30歲結婚，因無生育能力4年后離婚；病前性格內向，孤僻膽小。家族史無特殊。體格檢查：皮膚細膩，身高185 cm，上部量88 cm，下部量97 cm，指尖距188 cm，腹圍96 cm，體質量75 kg，體質量指數(BMI)21.91 kg/m2，第二性征不明顯；雙側睪丸約花生米大小，質地中等；粗側嗅覺不敏感，四肢肌力、肌張力正常，病理征無。精神檢查：意識清晰，定向正確，接觸被動，對簡單問話能理解，對答基本切題，思維貧乏，未引出幻覺或妄想，計算、判斷、常識、抽象概括等能力均差，情感幼稚，意志活動減退，自知力無。②輔助檢查：IQ 38分；骨密度與同齡人標準值的54%相當(與骨峰標準值的69%相當)；B超前列腺顯示不清，右側睪丸14.0 mm×7.5 mm×10.4 mm，左側睪丸17.6 mm×10.9 mm×10.9 mm；鼻竇CT平掃示兩側上頜竇、篩竇慢性炎癥，兩側下鼻甲肥厚；促卵泡激素(FSH)30.77 mIU/ml(正常值0.9～12.0 mIU/ml)，催乳素(PRL)74.72 ng/ml(男性正常值3.46～19.40 ng/ml)，睪酮0.24 ng/ml(男性正常值1.42～9.23 ng/ml)，雌二醇<10.00 pg/ml(男性正常值11～44 pg/ml)，25-羥維生素D 11 μg/L(正常值≥30 μg/L)，促甲狀腺激素(TSH)30.77 μIU/ml(正常值0.35～4.94 μIU/ml)，促黃體生成素、孕酮值正常；外周血染色體550帶檢測結果：47，XXY[75]/46，XY[14]/46,XX[11]。③診斷：KS; 精神發育遲滯伴行為缺陷。④治療：予利培酮2 mg/d控制精神癥狀; 厄貝沙坦氫氯噻嗪、尼群地平降血壓。治療后行為明顯改善，安靜，夜眠正常，個人衛生、飲食自理，血壓穩定在正常范圍。

病例2：①臨床表現：男，73歲，小學文化，農民。因“無節制大量飲酒30余年，發作性妄聞人語、猜疑、言行異常15年”于2016年4月21日第4次收住本中心。既往診斷為酒精所致精神障礙。既往史：2010年診斷“高血壓”，最高達170/100 mmHg，服降壓藥治療，近3年停服降壓藥血壓正常；8年前在室內摔倒致左股骨骨折，經手術治療后恢復。個人史：胞3行3，母孕期情況不詳，適齡入學，成績一般；小學畢業后從事農業勞動，勤快能干；24歲結婚，未生育，領養1女， 38歲離婚后獨居，并開始酗酒，日飲白酒1斤許；嗜煙，1包/d持續40年；病前性格內向，溫和少語。家族史無特殊。體格檢查：皮膚白皙，血壓110/78 mmHg，身高154 cm，上部量77 cm，下部量77 cm，指尖距153cm，腹圍71cm，體質量44 kg，BMI 18.55 kg/m2；第二性征不明顯，雙側睪丸約蠶豆大小，質中；神經系統檢查無陽性發現。精神檢查：意識清晰，定向正確，儀態整，接觸交談合作，未引出妄想，承認既往曾有不用手機就能聽見遠方熟人說話的聲音，智能略低，情感協調。②輔助檢查：IQ 57分；骨密度與同齡人標準值的46%相當(與骨峰標準值的61%相當)；B超示右側睪丸18.5 mm×8.9 mm×11.8 mm，左側睪丸14.0 mm×8.0 mm×6.7 mm，睪丸微石癥，前列腺顯示不清；頭顱MRI示雙側額頂葉及側腦室旁腦梗、老年腦改變、篩竇炎； FSH 28.48 mIU/ml， PRL 9.70 ng/ml，睪酮0.31 ng/ml，雌二醇<10.00 pg/ml，25-羥維生素D 9 μg/L，促黃體生成素、孕酮值正常；外周血染色體550帶檢測：47XXY[50]/46XY[10]。③診斷：KS; 酒精所致精神障礙。④目前情況：因無監護人照顧，出院后即復飲，故長期住院；在病房無言行紊亂，與病友相處融洽，積極參加工療活動，飲食睡眠均正常，目前未服用精神科藥物。

2 討論

2.1 KS臨床表現

KS是男性最常見的性染色體異常疾病，遺傳異質性強，臨床表現復雜多樣[1]，主要表現為第二性征不典型(無須、陰毛稀疏、雙側睪丸硬小、男性乳房女性化等)、高促性腺性性腺功能減退、不育、長骨過度發育等身體異常表現，伴發的神經認知受損及精神心理問題也較為常見[2]。

2.2 KS發病機制

KS發病機制是卵子或精子發生減數分裂時不分離或者是早期胚胎細胞或受精卵在有絲分裂時染色體不分離，患者遺傳了來自父方或母方的額外X染色體[3]。約600名新生男嬰中就有1名攜帶這種染色體核型[4]。研究發現，約80%的KS患者為非鑲嵌體，此類患者性染色體核型僅1種：47，XXY[5]。進一步研究發現，約15%～20%的KS患者為鑲嵌體，此類患者有≥2個細胞系[6]。

2.3 KS誤診原因

KS患者因生物、心理和社會因素，罹患精神病性障礙、抑郁障礙及焦慮障礙的發病率均高于普通人群[7]；且其X染色體因攜帶影響神經發育的基因，對認知功能會造成一定影響，易導致神經認知功能缺陷[8]。KS患者常因精神行為問題來精神科首診，故臨床上需予以重視。分析KS被誤診或漏診的原因主要有：精神科醫師對KS缺乏認識；忽視全面細致的體格及輔助檢查；染色體等檢測技術不夠普及等。

2.4 病例分析

本研究中的2例患者皆因精神障礙而多次到精神科住院治療，其中1例伴發明顯智能缺陷、1例有嚴重的酒依賴；均因言行紊亂住院。其共同特征為：第二性征發育不良；無生育能力；FSH高于正常值、睪酮低于正常值；曾長期被誤診或漏診，經染色體分析后確診為KS。本研究例1存在3個細胞系(47，XXY/46，XX/46，XY)，例2存在2個細胞系(47，XXY/46，XY)，均為鑲嵌體性染色體異常。鑲嵌體KS患者黃體生成素和雌二醇較非鑲嵌體KS患者低，更接近正常男性[9]。相比于非鑲嵌體患者，鑲嵌體患者內分泌功能受累程度較輕[10]，生育率較前者有一定提高[11-12]。本研究2例患者代謝障礙不明顯，可能與其染色體核型呈鑲嵌體有關。至于病例1中催乳素升高，與其服用利培酮關聯度較大[13]。相關報道顯示KS患者睪丸質硬[14]。本研究2例患者睪丸質地中等，亦考慮與患者為鑲嵌體有關。

本研究中2例KS患者均存在骨質疏松，1例骨折，可能系因睪酮等雄激素不足、25-羥維生素D缺乏等因素導致骨質疏松和骨折風險升高[15]；KS患者還需要監測血糖，控制體質量和其他代謝的高危因素[16]。早年確診者可補充性激素[17]；伴發精神障礙者及時到精神科接受專科診療[16,18]。