氯胺酮治療難治性抑郁癥有效性和安全性的Meta分析

叢安安，劉暢，康利銳，袁晶晶，欒樹鑫

抑郁癥是情感性精神障礙的一種臨床類型，是以顯著而持久的情緒低落為主要特征的精神障礙。據世衛組織估計，全球有3.22億不同年齡的人患有抑郁癥，且呈逐年增長的趨勢，而其中有近30%～50%的抑郁癥患者對抗抑郁藥治療無效，嚴重影響社會功能，被稱為難治性抑郁癥(treatment-resistant depression，TRD)[1]。目前對TRD治療方法包括增加原始用藥劑量、更換不同類型的抗抑郁藥、聯合兩種以上抗抑郁藥、聯合抗精神病藥、鋰鹽、甲狀腺激素等增效劑及非藥物治療如改良型電休克治療 (MECT)、治療性睡眠剝奪、光照治療、認知行為治療等的新靶點策略。2000年有研究者意外發現氯胺酮可快速改善抑郁癥狀，而氯胺酮的快速抗抑郁作用也給TRD的治療帶來巨大希望。本文通過系統評價的方法對所納入的隨機對照試驗進行全面評價，為臨床上氯胺酮治療TRD提供最佳的理論支持與依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：為國內外公開發表的隨機對照試驗研究(RCT)，語種不限。研究對象性別、年齡不限，符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版(CCMD-3)、美國《精神障礙診斷與統計手冊》第4版(DSM-IV)、《國際疾病分類》第10版(ICD-10)中抑郁癥的診斷標準，且既往足量足療程使用兩種以上不同作用機制的抗抑郁藥，但治療效果不佳；排除伴有精神病性癥狀及嚴重軀體疾病的患者。試驗組給予氯胺酮靜脈注射或鼻內吸入,對照組給予咪達唑侖、生理鹽水或其他安慰劑。主要對蒙哥馬利抑郁評定量表(MADRS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、臨床總體印象量表(CGI-S)、臨床總體印象改善量表(CGI-I)、總體印象嚴重度量表(PGI-S)、總體印象變化量表(PGI-C)等抑郁量表評分、有效率(HAMD或MADRS抑郁量表分值減少>50%的患者例數與總例數的比值)、不良反應進行評估。排除標準： ①文獻數據有誤或不完整且聯系作者后仍無法獲取；②文獻重復發表；③動物實驗等非臨床研究。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 計算機檢索 Cochrane Library、PubMed、EMBase、Web of Science、clinical trail、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫，檢索時間均為各數據庫建庫起至2020年4月。中文檢索詞包括“難治性抑郁” “抵抗性抑郁”“氯胺酮”等；英文檢索詞為“depressive disorder”“treatment-resistant”“ketamine”等。

1.2.2 文獻篩選與資料提取 由兩位研究者按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選及資料提取，然后交叉核對結果，若有分歧則通過討論或由第3位研究者協助判定是否納入。

提取資料包括：①一般資料：題目、發表年份、作者姓名；②研究特征：實驗方法、干預措施、患者的基本信息；③結局評價指標：HADRS、HAMD、CGI-S、CGI-I、PGI-S、PGI-C等抑郁量表評分、有效率、不良反應。

1.2.3 質量評價 參考Cochrane系統評價員手冊評分標準：①序列產生；②分配隱藏；③盲法；④不完全結局資料；⑤選擇性結局報告；⑥其他偏倚來源。偏倚風險包括:①高偏倚風險；②偏倚情況不確定；③低偏倚風險。

1.2.4 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件對數據進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度(RR)作為分析指標。計量資料采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)，各效應量均以假設檢驗求P值及95%CI表示。納入研究結果間的異質性檢驗采用χ2分析，當P>0.05，I2≤50%時表示研究有統計學同質性，采用固定效應模型進行分析；當P<0.05，I2>50%時表示研究存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本信息

初檢得到文獻871篇，篩除重復文獻340篇，根據納入與排除標準閱讀文獻與摘要，初篩得到55篇文獻，通過閱讀全文最終納入13篇RCT[2-14]。13篇文獻共包括1 205例患者，基本信息見表1。

表1 各研究的基本信息表

2.2 納入研究的質量評價

所有研究均采用隨機序列產生的方法；4項研究提及分配隱藏[7-8,10,12]；所有研究均提及對受試者及研究人員采用了雙盲設計；13項研究數據資料均較完整[2-14]，個別結果缺失不影響結果分析。在數據結果的選擇性結局報告方面，多數研究不清楚是否存在相關的偏倚。

2.3 Meta分析結局指標

2.3.1 MADRS評分 按照治療后評分時間不同分為3個亞組進行比較。2項研究報道了治療后1 d內試驗組與對照組間療效差異有統計學意義(P<0.05，MD=-5.13，95%CI：-6.57～-3.68)[6-7]；5項研究顯示治療后1 d至1周內兩組間MADRS評分變化差異有統計學意義(P<0.05，MD=-6.82，95%CI：-8.35～-5.28)[2,6-7,10,12]； 2項研究報道了試驗組治療后1周至1個月后，與對照組相比較差異無統計學意義(P>0.05，MD=-7.84，95%CI：-15.9～0.22)[3,8]。見圖1。

圖1 治療后各時間段兩組MADRS評分變化的Meta分析

2.3.2 HAMD評分 根據HAMD評分變化，相比于對照組，試驗組治療后1 d內、1 d至1周內、1周至1個月內治療效果差異均有統計學意義(P<0.05，MD=-3.12，95%CI：-5.06～-1.18)、(P<0.05，MD=-2.59，95%CI：-3.66～-1.52)、(P<0.05，MD=-3.38，95%CI：-6.12～-0.64)[2,5]，治療后試驗組抑郁改善效果優于對照組。見圖2。

圖2 治療后各時間段兩組HAMD評分變化的Meta分析

2.3.3 其他量表結果分析 2項研究報道與對照組相比，試驗組治療后1 d至1周內CGI-S、CGI-I、SDQ評分差異有統計學意義(P<0.05，MD=-1.01，95%CI：-1.41～-0.62)]、(P<0.05，MD=-0.47，95%CI：-0.74～-0.20)、(P<0.05，MD=-0.35，95%CI：-0.56～-0.14)[2,12]；PGI-S、PGI-C、SHAPS評分差異無統計學意義(P均>0.05)[12]；根據CGI-S、CGI-I、PGI-S、PGI-C、SDS、PHQ評分變化，在治療1周～1個月，試驗組較對照組療效差異有統計學意義(P<0.05，MD=-2.00，95%CI：-3.36～-0.64、(P<0.05，MD=-2.00，95%CI：-3.32～-0.68 、(P<0.05，MD=-3.01，95%CI：-5.38～-0.65、(P<0.05，MD=-1.51，95%CI：-2.68～-0.35)、(P<0.05，MD=-2.65，95%CI：-4.83～-0.47)、(P<0.05，MD=-2.25，95%CI：-4.10～-0.40)[2-3,8,12]。

2.3.4 臨床有效率 7項研究報道了臨床有效率[3,5,9-11,13-14]，各研究間研究有統計學同質性(P>0.05,I2=0%)，故選擇固定效應模型檢驗，差異有統計學意義(P<0.05，RR=2.86，95%CI：1.95～4.19)，結果顯示試驗組療效優于對照組。見圖3。

圖3 治療后兩組臨床有效率的Meta分析

2.3.5 不良反應 共6項研究報道了兩組在治療過程中出現不良反應的例數[2-4,8,10,14]。本文通過分析12項主要不良反應，結果顯示，試驗組比對照組更容易發生惡心、嘔吐、頭暈、疲勞、分離狀態、血壓升高、視物模糊(P<0.05或P<0.01)，腹瀉、消化不良、頭痛、自殺、心動過速的發生率差異不顯著(P均>0.05)。見表2。

2.4 發表偏倚分析

以臨床治療有效率為指標，分別以效應值RR、SE(log[RR])作為橫、縱坐標繪制漏斗圖，圖中各散點均勻分布于漏斗圖兩側且均位于倒置漏斗圖范圍內，提示本研究結果存在的偏倚性較低，結論較可靠。

3 討論

TRD對抗抑郁藥治療無效，嚴重影響社會功能，因而找尋更為高效的治療方案是當今臨床研究的重點。本研究顯示，采用MADRS、HAMD、CGI-S、CGI-I、PGI-S、PGI-C、SDQ、SDS、PHQ評分與基線評分差值作為治療效果的評價指標來說，氯胺酮的治療效果優于安慰劑；這也與多項研究結果一致[2,3,5-8,10,12]，均顯示氯胺酮的治療是顯著有效的。相關機制可能與氯胺酮可通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)、激活α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)及雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路、提高腦源性神經營養因子(BDNF)的水平、通過其代謝產物去甲基氯胺酮(HNK)逆轉抑郁所致的病理生理結構和功能缺陷從而緩解抑郁癥狀有關[15]；與之不同的是 Singh等[12]研究發現在治療后1 d至1周PGI-S、PGI-C評分改善差異無統計學意義，采用SHAPS評分指標的結果顯示，氯胺酮的療效較安慰劑抑郁癥狀改善差異無統計學意義，與Fedgchin等[8]的研究結果一致。這樣的結果可能與該亞組納入研究與樣本量較少相關，此結果一定程度上不能代表比重較大的整體結果，未來應納入更多與之相關的研究，使得研究結果更為準確從而得到更為有意義的結論。本研究結果顯示，采用臨床有效率作為評價指標，氯胺酮的治療效果優于安慰劑且顯著有效，這也與多數研究結果一致[3,5,9-11,13-14]。

本研究的局限性在于個別文獻樣本量較小，9項研究未描述分配隱藏的具體方法[2-6,9,11,13-14]，因此可能存在潛在的選擇及實施偏倚；其次納入的研究中藥物劑量、給藥方式、用藥頻次及用藥時間存在差異；另外，對于研究所選量表及方法不同，其在患者入組標準及患者治療效果評估方面也存在一定的差異，導致部分研究間存在臨床異質性，但所有的研究結果趨勢一致，TRD患者在給予氯胺酮治療后，抑郁量表評分改善顯著，臨床治療有效率顯著，雖然納入研究中未出現極其嚴重的不良反應，但在以后的研究中也要著重對氯胺酮治療的安全性方面加以闡述。綜上，氯胺酮對于TRD的治療具有廣闊的前景。本篇系統評價結論對于TRD的臨床治療及研究提供了理論依據，具有一定的臨床指導意義。同時也希望在今后的臨床研究中有更多高質量、大樣本、多中心、偏倚小的研究來進一步證實氯胺酮在TRD上的有效性及安全性。