托吡酯與二甲雙胍治療抗精神病藥致肥胖的療效的對(duì)照研究

石文杰，黃成兵，王從杰，常亞玲，杜向東

精神分裂癥譜系障礙患者肥胖率高于一般人群[1]；體質(zhì)量增加、肥胖、血脂異常、胰島素抵抗等代謝并發(fā)癥多由抗精神病藥使用所致；伴有肥胖的精神分裂癥患者通常有更嚴(yán)重的精神癥狀、功能水平下降、生活質(zhì)量降低、治療依從性低，肥胖還會(huì)增加心血管疾病等許多健康并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，減少患者的預(yù)期壽命[2-3]。近年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，二甲雙胍、托吡酯、西布曲明、芬氟拉明、瑞波西汀等對(duì)抗精神病藥致肥胖有不同程度的療效[4-6]，尤其二甲雙胍及托吡酯作用顯著[7]。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，本研究比較托吡酯與二甲雙胍治療抗精神病藥致肥胖療效及安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

為2016年1月至2018年12月在本院門(mén)診及住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類(lèi)》第10版(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)結(jié)構(gòu)化臨床訪談確定；②年齡18～60歲，病程≥1年；③服藥前無(wú)肥胖，目前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2；④目前病情穩(wěn)定，近3個(gè)月內(nèi)抗精神病藥種類(lèi)及近1個(gè)月劑量無(wú)變化；⑤入組者及其監(jiān)護(hù)人知情同意，并有權(quán)隨時(shí)退出研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床總體印象量表嚴(yán)重等級(jí)(CGI-S)≥6(嚴(yán)重或非常嚴(yán)重)；②目前用胰島素或口服降糖藥；③近1個(gè)月內(nèi)使用減肥藥；④懷孕或哺乳期；⑤嚴(yán)重的軀體疾病(心肝腎功能損害、甲狀腺疾病等)；⑥近1個(gè)月內(nèi)精神活性物質(zhì)濫用或依賴。

1.2 方法

1.2.1 分組及資料收集 符合入組條件的患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為托吡酯組及二甲雙胍組；應(yīng)用自編的一般情況調(diào)查表收集患者的一般人口學(xué)資料(性別、年齡、婚姻、受教育年限、肥胖家族史等)；測(cè)量患者的身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍；記錄患者病程、抗精神病藥種類(lèi)、劑量等服藥情況，評(píng)估患者服用的抗精神病藥致肥胖的風(fēng)險(xiǎn)[8](低風(fēng)險(xiǎn)：齊拉西酮、氟哌啶醇、阿立哌唑、奮乃靜；中風(fēng)險(xiǎn)：利培酮、氯丙嗪、喹硫平、丙戊酸鈉；高風(fēng)險(xiǎn)：奧氮平、氯氮平、鋰鹽)。

1.2.2 干預(yù)方法 兩組患者在原抗精神病藥治療的基礎(chǔ)上，托吡酯組：給予托吡酯干預(yù)，起始劑量50 mg/d，分2次服用；根據(jù)其耐受性逐漸加至200 mg/d至12周；二甲雙胍組：予以二甲雙胍干預(yù)，起始劑量0.5 g/d，分2次服用；根據(jù)患者的耐受性逐漸加至2 g/d至12周；第13周起干預(yù)藥物減量，并在2周內(nèi)停用；第15～38周兩組患者僅服用原種類(lèi)及劑量的抗精神病藥。研究期間不允許合并使用其他減肥藥，禁止接受飲食和運(yùn)動(dòng)咨詢，包括行為干預(yù)措施、其他減肥計(jì)劃。如因病情變化，需對(duì)抗精神病藥種類(lèi)、劑量調(diào)整的患者自動(dòng)退出研究。

1.2.3 臨床評(píng)估 分別于干預(yù)前、干預(yù)4、8及12周采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)估患者的臨床癥狀；干預(yù)前、干預(yù)4、8、12及38周末測(cè)量體質(zhì)量、BMI、腰臀比(WHR)；干預(yù)12周后的近期觀察指標(biāo)包括體質(zhì)量、BMI、WHR、體質(zhì)量下降>7%的比例及PANSS評(píng)分；干預(yù)38周末遠(yuǎn)期觀察指標(biāo)包括體質(zhì)量及BMI。安全性觀察：入組者報(bào)告的不良事件、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查(包括血常規(guī)、生化、尿常規(guī))、心電圖及治療結(jié)束時(shí)有臨床意義陽(yáng)性體征等。

2 結(jié)果

2.1 分組情況及兩組資料比較

共有62例患者符合入組條件；最終完成觀察納入統(tǒng)計(jì)54例；其中托吡酯組26例，二甲雙胍組28例；兩組年齡、性別、受教育年限、婚姻狀況、身高、體質(zhì)量、BMI、WHR、抗精神病藥致肥胖風(fēng)險(xiǎn)程度、PANSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料和基線臨床特征比較例數(shù)，%)

2.2 兩組近、遠(yuǎn)期觀察指標(biāo)比較

兩組間各時(shí)間點(diǎn)體質(zhì)量、BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；托吡酯組干預(yù)后各時(shí)間點(diǎn)體質(zhì)量、BMI、WHR與基線時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)；二甲雙胍組干預(yù)后各時(shí)間點(diǎn)WHR、第8及12周體質(zhì)量、BMI與基線時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。托吡酯組干預(yù)后各時(shí)間點(diǎn)體質(zhì)量變化率明顯高于二甲雙胍組(P<0.05或P<0.01)；干預(yù)后第4、8周WHR明顯高于二甲雙胍組(P均<0.05)；體質(zhì)量下降>7%的比例托吡酯組(12例，46.15%)與二甲雙胍組(9例，32.14%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.114，P=0.291)。與基線比較，干預(yù)第12周時(shí)托吡酯組在PANSS總分及一般病理分、二甲雙胍組PANSS總分明顯下降(P<0.05或P<0.01)；托吡酯組PANSS總分、陰性癥狀分、一般病理分明顯低于二甲雙胍組(P均<0.01)。

干預(yù)38周后兩組體質(zhì)量、BMI較基線明顯下降，而與干預(yù)12周相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 兩組近、遠(yuǎn)期觀察指標(biāo)比較

2.3 兩組安全性比較

托吡酯組脫落4例，脫落率13.33%，其中1例因病情復(fù)發(fā)住院而退出研究，3例因中途失訪脫落。二甲雙胍組脫落4例，脫落率12.5%，1例因中途數(shù)據(jù)不全、2例效果差退出、1例病情復(fù)發(fā)住院終止研究。兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件報(bào)告；托吡酯組出現(xiàn)食欲不振2例、1例頭暈；二甲雙胍組出現(xiàn)腹瀉1例、惡心1例；均在短時(shí)間內(nèi)緩解。治療前后血常規(guī)、生化、尿常規(guī)、心電圖等無(wú)明顯變化。

3 討論

既往一些研究表明二甲雙胍可能具有明顯的減肥作用，但本研究應(yīng)用托吡酯和二甲雙胍對(duì)抗精神病藥致肥胖的患者進(jìn)行干預(yù)結(jié)果顯示，托吡酯對(duì)抗精神病藥致肥胖明顯優(yōu)于二甲雙胍，并在保持患者疾病穩(wěn)定和維持原有抗精神病治療的真實(shí)臨床情境下進(jìn)行分析。干預(yù)12周后兩組體質(zhì)量、BMI、WHR均較基線顯著降低；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，托吡酯組干預(yù)后各時(shí)間點(diǎn)體質(zhì)量變化率明顯高于二甲雙胍組，托吡酯組體質(zhì)量減輕百分率明顯高于二甲雙胍組。同時(shí)，托吡酯組在干預(yù)后第4、8周WHR明顯高于二甲雙胍組，無(wú)論從體質(zhì)量減輕，還是BMI、腰臀比降低的角度來(lái)看，伴隨托吡酯治療后隨訪第4至12周的療效均明顯。Ko等[9]研究顯示，應(yīng)用托吡酯后體質(zhì)量減輕是劑量依賴性。本研究結(jié)果表明托吡酯顯著降低體質(zhì)量、BMI、WHR最早出現(xiàn)在治療后第4周，而二甲雙胍對(duì)抗精神病藥物致肥胖的影響不顯著，僅在隨訪第8周出現(xiàn)體質(zhì)量顯著降低；與托吡酯相關(guān)的結(jié)果與大多數(shù)研究報(bào)告相一致[10-12]。 然而，本研究中與二甲雙胍有關(guān)的結(jié)果與以前的一些研究報(bào)道不完全一致，特別是在減肥方面[6-7,13]。這可能與在本研究中使用二甲雙胍的劑量較低有關(guān)。托吡酯已被美國(guó)藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)為一種減肥藥物，減肥機(jī)制可能為拮抗谷氨酸引起的興奮性毒性來(lái)介導(dǎo)KA/AMPA谷氨酸受體；與健康對(duì)照相比，精神分裂癥患者的游離谷氨酸水平發(fā)生了變化，其中托吡酯是一種拮抗劑[14]。在肥胖動(dòng)物模型研究證實(shí)，托吡酯通過(guò)組織選擇性增加解偶聯(lián)蛋白2、3的表達(dá)調(diào)節(jié)以及刺激棕色脂肪和骨骼肌中脂蛋白脂酶而導(dǎo)致的產(chǎn)熱增加，從而持續(xù)降低能量利用效率，食物消耗量減少，達(dá)到體質(zhì)量減輕的效果[15-16]。而二甲雙胍可能與血漿中胰高血糖素樣肽1水平升高有關(guān)，抑制內(nèi)源性化合物降解，從而抑制食欲，減低體質(zhì)量。

Tiihonem等[17]研究顯示，精神分裂癥患者治療中加入托吡酯可出現(xiàn)PANSS中一般精神病理評(píng)分顯著的改善；Dursun等[18]研究表明托吡酯對(duì)治療難治性精神分裂癥患者陽(yáng)性和陰性癥狀都有顯著改善。本研究結(jié)果顯示托吡酯干預(yù)12周后，患者PANSS總分、陰性癥狀分、一般精神病理分明顯低于二甲雙胍組；提示托吡酯改善精神分裂癥的陰性癥狀，從而改善患者自我效能感及自信心，從而間接影響患者的體力活動(dòng)水平和體質(zhì)量。Drapalsski等[19]研究顯示，托吡酯可以減輕精神分裂癥患者的陰性癥狀，本研究結(jié)果與之一致。

本研究停服干預(yù)藥物24周后的隨訪結(jié)果顯示，兩組患者體質(zhì)量、BMI與藥物干預(yù)期間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明托吡酯、二甲雙胍治療抗精神病藥致肥胖的療效可以延長(zhǎng)停藥后24周以上；與Wu等[13]研究結(jié)果相一致。在治療某些抗精神病藥引起的體質(zhì)量增加甚至肥胖時(shí)，托吡酯與二甲雙胍相比，在降低體質(zhì)量增加、BMI方面遠(yuǎn)期療效顯著，有著巨大的臨床前景。

使用托吡酯時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)一些罕見(jiàn)的不良事件，如頭暈、腹瀉和食欲不振，這是不容忽視的。本研究顯示：有5例患者出現(xiàn)輕微及短暫的不良反應(yīng)(頭暈、食欲不振、腹瀉、惡心)，兩組之間沒(méi)有差異。然而，減少托吡酯、二甲雙胍的劑量后，腹瀉和食欲不振將顯著減輕。血常規(guī)及肝腎功能、心電圖等均未見(jiàn)異常；提示托吡酯及二甲雙胍安全性、耐受性較好。然而，本研究結(jié)果與以前的一些研究結(jié)果并不完全一致[20]，這可能與這些研究中未進(jìn)行不良事件的統(tǒng)計(jì)有關(guān)。

綜合上述，托吡酯、二甲雙胍可顯著降低抗精神病藥致肥胖患者的體質(zhì)量，近、遠(yuǎn)期療效、安全性好；且托吡酯起效更早、作用更顯著；并有利于陰性癥狀的改善。本研究仍存在一些不足，樣本量不夠大，環(huán)境因素未嚴(yán)格限制，遠(yuǎn)期療效隨訪期間觀察指標(biāo)較少，在今后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。