穩定期精神分裂癥患者血漿白介素-1β水平及其與癥狀關系

馮薇，賈強，譚淑平，李佳，王志仁，黃雋超，譚云龍

白介素-1(interleukin-1，IL-1)作為免疫炎癥反應的初始調控因子，誘發機體的炎性反應及防御反應，其存在IL-1α和IL-1β兩種形式。IL-1β作為主要的促炎因子和炎癥啟動因子，可誘導細胞因子、黏附因子等的大量表達，從而影響神經元的損傷修復。IL-1β異常會激活中樞神經系統小膠質細胞，引起一些細胞因子水平及氧自由基水平升高，導致神經元及突觸損傷、變性，從而加重精神癥狀，損害認知功能以及社會功能[1]。目前有關精神分裂癥患者IL-1β的研究大都以首發未服藥患者為對象[2]。

本研究以穩定期精神分裂癥患者為研究對象，控制藥物劑量、年齡、性別以及病程等的影響，通過分析IL-1β與臨床癥狀間關系，探討IL-1β在疾病發生機制中可能的作用，為進一步了解精神分裂癥的神經病理機制提供參考依據。

1 對象和方法

1.1 對象

患者組來自2017年1月至9月北京回龍觀醫院住院的精神分裂癥患者。入組標準：①符合美國《精神障礙診斷與統計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥的診斷標準；②年齡18～65歲；③陽性與陰性癥狀量表(positive and negative symptom scale,PANSS)中P1妄想、P3幻覺性行為、P5夸大、P6猜疑/被害、G9異常思維內容評分均≤5分，P2概念紊亂≤4分。排除標準：①伴精神發育遲滯或腦器質性疾病患者；②嚴重衰退、沖動興奮不合作或交流障礙；③伴發嚴重的焦慮、抑郁；④伴有物質濫用(煙草除外)；⑤孕期或哺乳期婦女。共納入穩定期精神分裂癥患者75例。

對照組來自北京回龍觀地區社區居民。入組標準：①年齡18～65歲；②無精神疾病；③無精神疾病家族史。排除標準：同患者組。共納入健康對照者40名。本研究經北京回龍觀醫院醫學倫理委員會審查批準(批準號：2014-125)。所有被試均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血標本收集及IL-1β檢測 患者組與對照組均于晨起時取空腹靜脈血5 ml，置于K2EDTA抗凝真空管中，4 h內離心(3 000 g，10 min)，分離血漿，-80 ℃保存。采用流式多重蛋白分析技術(cytometric bead array，CBA)檢測血漿IL-1β水平。采用流式抗體公司BD-Pharmingen的試劑盒，為避免不同批號對檢測可能產生的影響，均使用同一批號試劑盒進行檢測，批內差異<5%，批間差異<7%。

1.2.2 臨床癥狀評估 在采血當日上午由兩名精神科主治醫師使用PANSS評估患者臨床癥狀的嚴重程度。在評估前，對評分員進行PANSS使用方法培訓，兩名獨立評分員評估5例患者，一致性檢驗組內相關系數(intraclass correlation coefficient,ICC)均>0.8。PANSS共30個條目，分為反應缺乏、思維障礙、激活性、偏執、抑郁等5個癥狀群。每條目根據嚴重程度分為7級(1～7分分別表示從無到極重)，分數越高提示癥狀越重。本研究以PANSS 5個癥狀群評分作為分析指標。

1.2.3 統計學方法 所有數據均采用SPSS 21.0軟件進行統計分析。兩組IL-1β水平非正態分布，進行正態性轉化。兩組血漿IL-1β水平比較以及患者組內不同性別、是否吸煙、是否有精神疾病家族史的血漿IL-1β水平比較均采用獨立樣本t檢驗。患者組血漿IL-1β水平與人口學資料及臨床癥狀群之間的相關性采用Pearson相關分析。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

患者組完成IL-1β抽血檢測75例，PANSS量表評估完成70例；對照組完成IL-1β抽血檢測40例。兩組性別、受教育年限、是否吸煙差異無統計學意義；年齡比較差異具有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 不同分組患者血漿IL-1β水平比較

患者組IL-1β水平(2.10±0.59)pg/ml，對照組IL-1β水平(1.90±0.28)pg/ml，兩組比較差異具有統計學意義(t=2.04，P=0.04)。患者組中不同性別、是否吸煙及是否有精神疾病家族史之間血漿IL-1β的水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同分組患者血漿IL-1β水平比較

2.3 患者血漿IL-1β水平與人口學資料及臨床特征相關性

將患者血漿IL-1β水平轉化為正態后與性別、年齡、受教育年限、首次發病年齡、首次住院年齡、總病程、用藥劑量(折合氯丙嗪用量)相關性無統計學意義(P>0.05)，與PANSS反應缺乏分(r=-0.24，P=0.05)、激活因子分(r=-0.29，P=0.02)、偏執因子分(r=-0.36，P=0.00)呈負相關，與PANSS其他癥狀群評分無相關性(P>0.05)。

3 討論

免疫炎癥反應在精神分裂癥的發生、發展中具有重要作用。在穩態條件下，外周以及中樞系統在應對壓力時產生自然的免疫細胞和炎癥性蛋白，對于應激壓力的適應性和自我調節起到了關鍵的積極作用[3]。在疾病狀態下，神經免疫系統繼續激活，導致神經發育受損，不利于神經突觸形成，神經可塑性下降或異常[4]。以IL-1為起始信號的炎癥傳導途徑，介導多種炎癥因子上調。炎癥反應進一步增加神經元興奮性，介導了神經元的生長、分化、凋亡以及突觸間的重塑[5]。通過對谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體磷酸化以及抑制γ-氨基丁酸(GABA)受體等的影響，對精神癥狀產生影響[6-8]。

本研究對穩定期精神分裂癥與正常對照的IL-1β水平進行比較，結果顯示患者組血漿IL-1β水平高于對照組，差異存在統計學意義；提示穩定期精神分裂癥患者存在免疫異常。IL-1β的水平升高可能與精神分裂癥的發病機制有關。一項研究顯示首發精神分裂癥患者腦脊液中IL-1β水平較正常選擇性升高，細胞因子水平與年齡、吸煙以及應用抗精神病藥種類和療程沒有相關性[9]，與本研究結果相似。國內也有很多研究發現首發精神分裂癥血清IL-1β水平高于正常對照，并與臨床癥狀有一定的相關性[10-12]。本研究發現性別、吸煙、精神疾病家族史以及用藥劑量和人口學特征對穩定期精神分裂癥患者IL-1β水平沒有影響，這與S?derlund等[9]對26例男性白種人腦脊液中IL-1β水平的研究結果發現相似。

本研究結果還發現IL-1β水平相對較高的穩定期精神分裂癥患者PANSS反應缺乏分、激活因子分、偏執因子分相對較低。與本研究結果不同，國內劉亮等[13]對39例首發精神分裂癥患者研究發現IL-1β水平與PANSS一般病理癥狀分呈正相關。可能與研究對象為首發精神分裂癥患者，未予藥物治療，患者處于急性期應激狀態有關。盧瑋聰等[11]研究發現首發精神分裂癥患者IL-1β水平與PANSS總分、陰性癥狀分呈低度相關。而顏濤等[14]關于90例首發精神分裂癥患者的研究中發現IL-1β水平與PANSS總分、陽性癥狀分和陰性癥狀分均呈正相關。以上均為急性期患者，考慮患者處于急性期應激狀態，與此時IL-1β處于較高水平有關；提示IL-1β水平在精神分裂癥不同時期，表達水平不同。而IL-1β在高于正常而相對較低的濃度范圍時，能夠促進組織修復，調節炎癥反應，對患者產生積極影響[3]。本研究中患者為穩定期精神分裂癥患者，處于慢性應激狀態[15]，可能在藥物、康復等干預以及機體的代償調節下，IL-1β回落到相對較低的濃度范圍，對患者臨床癥狀產生積極影響[4,16]。

綜上，本研究提示穩定期精神分裂癥血漿IL-1β水平偏高，不受性別、吸煙、家族史影響，并與臨床癥狀存在聯系。穩定期精神分裂癥可能處于免疫激活狀態，與病情存在一定的相關性。本研究存在以下不足之處：為橫斷面研究，無法判斷IL-1β水平隨病情的變化程度。后續研究擬完善人口學特征、擴大樣本量、完善混雜因素的控制等，并將考慮對精神分裂癥患者重復進行IL-1β檢測及量表評估，分析IL-1β水平與臨床癥狀之間關系，為進一步研究精神分裂癥的神經病理機制提供參考依據。