臨床指標在小細胞肺癌合并低鈉血癥患者中的臨床意義

荊揚飛,李建強,翟晉芳

(1山西醫科大學第二臨床醫學院呼吸與危重癥醫學科,太原 030000;2山西醫科大學第二醫院呼吸與危重癥醫學科;3山西省腫瘤醫院呼吸一科;*通訊作者,E-mail:liqhx@sina.com)

肺癌是全世界發病率第1位的惡性腫瘤,是導致男性死亡第1位的惡性腫瘤,女性死亡風險僅次于乳腺癌,位于女性惡性腫瘤的第2位[1]。在原發性肺癌患者中,13%-20%是小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC),其生物學特征是高度惡性,近期放化療敏感性高,但遠期容易出現局部復發和遠處轉移,同時治療中易產生多藥耐藥,其疾病控制時間和長期生存期短[2-5]。低鈉血癥(hyponatremia)是肺癌患者最常見的電解質紊亂,特別是SCLC[6]。國外研究者Hansen等[4]回顧性統計了453例患者資料,研究了低鈉血癥在SCLC中的發生及其對預后的影響,結果發現低鈉血癥是一個與不良預后相關的重要預后因素,特別是在前兩個化療周期內未能正常化患者中。Berardi等[7]首次研究了低鈉血癥正常化對一線治療的晚期非小細胞肺癌患者預后的影響,發現一線治療期間的鈉正常化是一線治療晚期肺癌患者總生存時間(overall survival,OS)和無進展生存時間(progression-free survival,PFS)的獨立預后因素。不同研究[8-11]顯示神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、胃泌素釋放肽前體(progenitor of gastrin releasing peptide,Pro GRP)、中性粒細胞百分比(neutrophilic granulocyte percentage,NEUT%)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、肌酐(creatinine,Cr)、尿酸(uric acid,UA)、L-γ谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartic transaminase,AST)、有無胸腔積液等方面與SCLC患者預后相關。但不同的研究報道,SCLC患者低鈉血癥的發生率為16.5%-44%[12]。SCLC較易發生低鈉血癥,目前國內外均較少有研究鈉正常化對SCLC預后的影響,且臨床指標與SCLC合并低鈉血癥的預后仍存在廣泛爭議。本研究以國內SCLC患者為研究人群,探討經過一線化療兩周期鈉糾正組與鈉未糾正組在不同臨床生化指標之間的異同,以尋求在低鈉血癥癥狀不明顯的情況下,通過臨床生化指標來識別低鈉血癥,盡早干預,進而改善SCLC患者預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2019年1月山西省腫瘤醫院經病理確診的SCLC患者500例為研究對象,隨訪至2020年1月,獲得完整隨訪者465例,另有35例由于缺乏完整的數據而被排除。根據山西省腫瘤醫院血清鈉參考值范圍137-157 mmol/L,按基線血清鈉值分為低鈉組(<137 mmol/L)(n=232)和對照組(≥137 mmol/L)(n=233),根據病程中最低血鈉值分成血鈉正常組(≥137 mmol/L)(n=181)、輕度低鈉組(137-130 mmol/L)(n=113)、中度低鈉組(130-120 mmol/L)(n=80)、重度低鈉組(≤120 mmol/L)(n=91)四個亞組,465例SCLC患者經過以依托泊苷聯合鉑類化療為標準治療方案的一線化療,以化療一周期后為起點至疾病進展為結束時間,反復統計此時間段之間的血清鈉值,以>3次反復出現血清鈉值<137 mmol/L為鈉未糾正組的納入標準,把465例SCLC患者再分為鈉糾正組(≥137 mmol/L)(n=77)及鈉未糾正組(<137 mmol/L)(n=388)兩個亞組。

納入標準:①病理診斷明確;②無法手術或拒絕手術治療;③ECOG PS評分為0-3分;④臨床資料完整。排除標準:①失訪;②有長期胃腸功能障礙,除肺癌原發疾病之外心、肝、腎引發的抗利尿激素水平紊亂的疾病;③排除因鈉攝入不足導致的短暫的低鈉血癥者。

本研究已經過山西醫科大學第二醫院倫理委員會批準[批件號:(2020)YX第(118)號]。且入組患者均知情同意。

1.2 研究方法

分別采集患者第一次入院時及化療過程中的靜脈血,使用奧林巴斯5800生化儀檢測血清鈉水平及其他臨床生化指標。收集患者的性別、年齡、有無吸煙、BMI、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、NSE、Pro GRP、NEUT%、Hb、ALP、Cr、UA、GGT、AST、TNM分期、血小板、丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase,ALT)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、血清白蛋白(serum albumin,ALB)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、遠處轉移、有無胸腔積液、有無放射治療等臨床資料,對統計數據進行統計分析。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 各分組的基本資料與臨床指標比較

低鈉組與對照組、低鈉血癥各嚴重程度組(正常、輕、中、重四個亞組)、鈉糾正組與未糾正組在樣本量、年齡、BMI、是否吸煙等指標方面的差異無統計學意義(P>0.05);低鈉組在NSE、Pro GRP、NEUT%、Hb、AST、GGT、ALP、Cr、UA、有無胸腔積液方面均高于單純SCLC組,差異有統計學意義(P<0.05,見表1)。

表1 低鈉組與對照組一般情況和臨床指標比較

低鈉血癥各嚴重程度組(正常、輕、中、重四個亞組)間性別、是否吸煙、NSE、Pro GRP、NEUT%、Hb、LDH、Cr、UA、有無胸腔積液比較,差異有統計學意義(P<0.05,見表2)。

表2 四組患者基本資料及臨床指標的比較

一線化療后鈉糾正組與鈉未糾正組間NEUT%、Cr、UA比較,差異有統計學意義(P<0.05,見表3)。

表3 一線化療后鈉糾正組與鈉未糾正組間臨床指標的比較

2.2 二元Logistic回歸分析SCLC合并低鈉血癥的影響因素

用二元Logistic回歸分析各指標與SCLC合并低鈉血癥的相關關系,結果顯示,NSE、NEUT%、ALT、AST、LDH、UA、胸腔積液是SCLC合并低鈉血癥的獨立影響因素(見表4)。

表4 各臨床指標與SCLC合并低鈉血癥的Logistic回歸分析

3 討論

SCLC因其高發病率和高死亡率備受關注[2]。低鈉血癥是SCLC最常見的副腫瘤綜合征之一,有不同文獻數據支持低鈉血癥是SCLC的獨立預后因素,Bremnes等[13]的研究表明,年齡、分期、性別、體力狀態評分、高NSE水平、高LDH水平、低ALB、低Hb值、高PLT計數、ALT升高、胸腔積液等因素均與SCLC的預后相關;Wheatley-Price等[14]報道,年齡<65歲、KPS評分低、貧血、PLT升高及肝轉移為影響SCLC患者預后的不良因素;Castillo等[15]多因素分析顯示:LDH水平、分期、體力狀態和性別為影響預后的不良因子。本研究對臨床資料與SCLC有無合并低鈉血癥進行數據分析,在一般資料無差異的基礎上,NSE、Pro GRP、NEUT%、Hb、LDH、Cr、UA、有無胸腔積液方面在SCLC有無合并低鈉組間差異有統計學意義,回歸分析顯示NSE、NEUT%、ALT、AST、LDH、UA、胸腔積液是SCLC合并低鈉血癥的獨立影響因素,與上述研究類似。

SCLC是一種合成和分泌抗利尿激素及類似物的神經內分泌癌,1/3以抗利尿激素分泌異常綜合征為主,2/3的發病機制仍需探索[16,17]。臨床表現為頑固性稀釋性低鈉血癥[18]。NSE、Pro GRP、NEUT%、Hb、ALP、Cr、UA、GGT、AST等臨床指標的升高可能與其合成和分泌抗利尿激素及類似物有關,同時這些臨床指標的升高可表現為SCLC合并持續的頑固性低鈉血癥、不良預后發生,本實驗進一步對低鈉血癥各嚴重程度組(正常、輕、中、重四個亞組)臨床指標進行分析,發現正常、輕、中、重度低鈉組之間NSE、Pro GRP、NEUT%、Hb、LDH、Cr、UA、有無胸腔積液差異均有統計學意義(P<0.05),臨床指標的差異不僅在低鈉組與對照組存在,而且在頑固性低鈉血癥的不同嚴重程度組間也存在顯著差異,本研究發現,治療后鈉糾正組與鈉未糾正組NEUT%、Cr、UA比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。Fiordoliva等[19]發現通過液體限制、等滲鹽水、高滲鹽水(3%NaCl生理鹽水)、鹽片、去甲丙咪嗪、鋰鹽、袢利尿劑、尿素片、托伐普坦及針對各臨床指標的異常進行對癥處理,在恢復血清鈉值同時可以改善患者預后,劉詩昂[20]研究結果發現:SCLC患者中血鈉水平與骨轉移、NSE水平、血清ALB、Hb具有相關性,而與性別、年齡、分期、有無神經系統癥狀、化療療效、不良反應、轉移灶數量、腦轉移、肝轉移、腎上腺轉移和中性粒細胞比例無關。本研究結果與劉詩昂結果中關于NSE、ALB、Hb部分類似,與關于性別、年齡及NEUT%的研究結果不同。

該研究從SCLC合并低鈉血癥臨床指標角度進行相關性分析,目前機制研究熱點集中于抗利尿激素和心房鈉尿肽異位分泌引發抗利尿激素分泌異常綜合征與腦鹽消耗綜合征[21],結合其發病機制還需對1/3的抗利尿激素分泌異常綜合征之外2/3的機制進行探索,從基礎理論上來支持臨床數據分析的結果,同時可從本實驗研究結果的角度來促進基礎理論的探索,從而推進副腫瘤綜合征的研究。

觀察臨床資料,總結SCLC合并低鈉血癥的臨床特點,及時針對臨床并發癥進行處理,做到早發現、早診斷、早治療,從臨床實踐角度和并發癥角度做到及時處理從而改善患者預后。

綜上所述,NSE、NEUT%、ALT、AST、LDH、UA、胸腔積液是SCLC合并低鈉血癥患者的獨立影響因素,為SCLC合并低鈉血癥的預后提供參考指標。但本研究樣本量較小,可能存在偏倚,后續將進一步擴大樣本量證實。