解沒食子酸鏈球菌與藍氏賈第鞭毛蟲合并感染的結腸癌1例*

陳陽鳳,李學鋒,2，周明歡,2,宋鴻志，符自清，向 波△

1.吉首大學醫學院，湖南湘西 416000；2.吉首大學第一附屬醫院消化內科，湖南湘西 416000；3.吉首大學第一附屬醫院檢驗科，湖南湘西 416000

2018年全世界結直腸癌(CRC)新發約184萬例，死亡近90萬例，發病率和病死率分別位居所有癌癥第3和第2位[1]。有研究報道了牛鏈球菌與CRC具有相關性，科學家逐漸認識腸道微生態與疾病的關聯性，盡管基因測序研究證實解沒食子酸鏈球菌解沒食子酸亞種(SGG)是與CRC聯系最緊密的腸道菌群，但SGG-CRC之間具體關聯機制仍未定論[2]。有研究提示，SGG-CRC間可能還存在未知的協同感染因素或者未發現的調控信號[3]。本課題組發現1例以藍氏賈第鞭毛蟲腹瀉為首發癥狀的結腸癌病例，進一步檢查發現是SGG與藍氏賈第鞭毛蟲合并感染的CRC病例。國內外鮮見這種病例報道。

1 臨床資料

患者，男，50歲，農民，因“反復腹瀉2年，便血2個月”入院。患者2年前無明顯誘因出現腹瀉，3～4次/天，偶感臍周隱痛，無腹脹、黏液膿血便，無惡心、發熱等不適，未予重視，間斷自行服用止瀉藥物，具體治療不詳。2個月前無明顯誘因出現少量鮮紅色稀便，2～3次/天，無惡心嘔吐、無頭暈乏力、無里急后重、無腹痛腹脹等不適，門診以“便血查因待查”收入院。既往有長期飲用山間泉水史，無結直腸癌家族史。

體格檢查：體溫36.2 ℃，脈搏85次/分，呼吸20次/分，血壓123/78 mm Hg。慢性病面容，體型消瘦，貧血貌。全腹無壓痛及反跳痛。

輔助檢查：血常規，白細胞計數9.01×109/L,中性粒細胞百分比45.7%,淋巴細胞百分比26.6%,嗜酸粒細胞百分比13.9%,血紅蛋白110 g/L,血小板計數180×109/L。尿沉渣無異常。糞沉渣檢查，稀便伴鮮血，紅細胞每高倍視野3+，白細胞每高倍視野0～4個，發現藍氏賈第鞭毛蟲滋養體及包囊；生理鹽水涂片見倒梨形活躍的滋養體，頭鈍尾尖，背隆起，腹面扁平，隱約可見4對鞭毛；碘液染色后可見每高倍視野3～5個橢圓形包囊，大小約12 μm×8 μm，2～4個核偏向一端，中央有軸柱樣結構(圖1)。腎功能、心功能、肝功能、電解質、甲狀腺功能及凝血功能等均未見異常。糖類抗原19-9 50 U/mL，余腫瘤標志物正常。心電圖、心臟彩超正常。腹部增強CT：升結腸腸壁增厚，不排除結腸癌可能。腸鏡：腸腔狹窄，可見巨大隆起腫塊，表面充血水腫，覆污苔，質脆，輕觸易出血，考慮結腸癌可能(圖2)。病理回報結腸中分化腺癌(圖3)。病變組織細菌培養：5%CO2、35 ℃孵育24 h后在血平板上見直徑0.5 mm大小、灰白色、圓形、光滑、突起、邊緣整齊的草綠色溶血小菌落。革蘭染色陽性球菌，觸酶試驗陰性，麥康凱不生長。使用梅里埃Compact儀VITEK2 GP卡片鑒定為SGG。未做血培養，菌血癥情況不明確。

注：A為碘染色涂片中包囊和滋養體；B為碘染色涂片中滋養體；C.生理鹽水涂片中滋養體。

圖2 腸鏡檢查結果

圖3 結腸組織病理檢查結果

患者診斷明確，行手術治療，同時予甲硝唑驅蟲治療。術后1個月隨訪，患者無腹瀉、便血等不適，體質量較前增加，復查糞沉渣未見明顯異常。

2 討 論

人腸道通常暴露于約1 014種微生物，其中牛鏈球菌、幽門螺桿菌、脆弱擬桿菌、糞腸球菌、敗血梭狀芽孢桿菌和大腸桿菌與CRC存在相關性[4]。SGG與CRC關系最明確且研究最多。SGG是革蘭陽性球菌，過氧化氫酶陰性，在血平板上生長出比腸球菌更小的灰白色菌落，可在膽汁平板上生長，約20%菌株可在6.5%NaCl肉湯中生長[5]。BUTT等[6]通過1 152人的大型血清學病例對照研究首次證實SGG抗原與CRC有緊密相關性。KUMAR等[7]首次證實SGG可促進結腸癌細胞增殖，能促進偶氮甲烷誘導的CRC小鼠模型中結腸腫瘤的發展，并且在148例人CRC腸道腫瘤組織中SGG檢出率高達74%。但是ANDRES-FRANCH等[3]研究190例人CRC腸道腫瘤組織發現SGG感染率僅僅3.2%。不僅上述2項研究顯示CRC患者腸道感染SGG比率差異懸殊，諸多研究均未能取得一致性。這提示SGG-CRC間應有未識別的中間因素有關，也可能與SGG為非腸道原生菌，定植腸道需要某些關鍵輔助因子有關。

盡管動物實驗及基因測序等研究證實SGG-CRC存在密切相關性，但目前尚無人體研究數據揭開二者間的因果關系。因此，需要從多角度探尋SGG-CRC因果關系，闡述SGG致病機制。2017年，ANDRES-FRANCH等[3]研究發現EB病毒合并SGG感染與CRC關系密切。這提示SGG可能在某些輔因子介導下成功定植腸道后才有機會導致腸道癌變。筆者發現1例SGG與藍氏賈第鞭毛蟲合并感染的CRC病例，且國內已有1例藍氏賈第鞭毛蟲合并結腸息肉的報道[8]。SGG在健康人群中感染率約10%，藍氏賈第鞭毛蟲感染率約2%～30%左右[9]。二者感染率相乘可推測兩者同時感染的概率約為0.2%～3.0%，這部分攜帶SGG人群可能發展為CRC。0.2%～3.0%感染概率與ANDRES-FRANCH等[3]報道的SGG攜帶人群中僅僅3.2%發展為CRC相符合。鑒于此，筆者高度懷疑本例中藍氏賈第鞭毛蟲感染后的腸腔環境可誘導SGG定植并開啟CRC，有可能是SGG-CRC中間因素。

全世界每年大約發生2.8億例藍氏賈第鞭毛蟲性腸炎，它是臨床容易忽視的寄生蟲[10]。首先，實驗室診斷困難。盡管滋養體識別率較包囊高，但是滋養體離體時間、低溫和在體外易裂解等多因素降低其運動能力，加大了識別難度。多數慢性感染患者僅排出包囊，且混雜于成形或略稀的糞便中，除非采取染色等檢查方法才能有效識別。故我國大多數醫院，甚至三甲醫院藍氏賈第鞭毛蟲檢出率也寥寥可數。其次，大多人群感染后為無癥狀攜帶者，臨床醫生和檢驗技師對其認識不足，糞便送檢率低，極其低的確診率并不能真實反映人群實際感染情況。遷延不愈的藍氏賈第鞭毛蟲感染可嚴重破壞腸上皮屏障功能，可在遺傳易感宿主中引發嚴重的結腸炎，也可引起腸易激綜合征等慢性疾病[11]。BEATTY等[12]研究發現人源化小鼠感染藍氏賈第鞭毛蟲后引起腸道微生物群失調、細菌入侵、腸上皮緊密連接性遭破壞和上皮細胞凋亡，甚至在藍氏賈第鞭毛蟲清除后腸道微生物群結構也不能修復。通常大多數人群感染藍氏賈第鞭毛蟲后無明顯癥狀，少數有腹瀉、腹痛、腹脹、惡心等長達十余年消化道癥狀，這就為SGG等細菌定植、腸道微生態紊亂及CRC發生提供了充裕的時間保障[9]。本例患者為農民，有生水飲用史，并且存在長期腹瀉癥狀，腸鏡可見病灶彌漫性充血、水腫及潰瘍形成符合藍氏賈第鞭毛蟲性直腸乙狀結腸炎感染。這種寄生蟲可能促成了SGG-CRC演變[13]。

綜上所述，藍氏賈第鞭毛蟲與SGG重疊感染，可能是揭示SGG-CRC相關性的新思路。鑒于二者的特殊致病能力，臨床上需要高度重視二者合并感染與CRC的相關性，并進一步展開流行病學調查和動物實驗研究。