血清NSE在無功能性胰腺神經內分泌腫瘤診斷及鑒別診斷中的價值*

韋 莉，王 敏

南京醫科大學第一附屬醫院檢驗學部，江蘇南京 210029

胰腺神經內分泌腫瘤(pNET)是一組起源于神經內分泌細胞及肽能神經元的一類罕見腫瘤。pNET分為功能性胰腺神經內分泌腫瘤(F-pNET)與無功能性胰腺神經內分泌腫瘤(NF-pNET)兩大類。胰腺囊性腫瘤(PCN)是以囊性腫瘤性病變為形態學特征的一類胰腺疾病，主要包括漿液性囊腺瘤(SCN)、導管內乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)、實性假乳頭狀瘤(SPN)和黏液性囊性腫瘤(MCN)[1]。

NF-pNET和PCN患者均無明顯的臨床癥狀，一般為體檢時發現，其診斷及鑒別診斷主要依靠CT等影像學手段[2]，均缺乏特異性的血清學腫瘤標志物。但是，神經元特異性烯醇化酶(NSE)可作為pNET的血清學指標，在臨床診斷及病情發展中都有重要作用[3]。本文回顧性分析經手術病理確診的NF-pNET和PCN的病例，探討血清學腫瘤標志物NSE在二者鑒別診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018-2019年本院胰腺中心收治的NF-pNET和PCN患者資料。共收集患者204例，根據診斷分為NF-pNET組(48例)和PCN組(156例，包括SCN組47例、IPMN組44例、SPN組44例和MCN組21例)。納入標準：在手術前均未接受過放療、化療或藥物治療的NF-pNET和PCN患者；所有患者均行根治性手術并經組織病理學確診。排除標準：合并腦出血、腦梗死、心肌梗死等原發性或繼發性系統損傷性疾病；合并小細胞肺癌、神經母細胞瘤、甲狀腺髓質瘤等其他惡性腫瘤史患者；用于檢測的血清標本溶血的患者。患者基本信息見表1。本研究經本院倫理委員會批準，并經患者或家屬知情同意。

表1 NF-pNET組和PCN組一般臨床資料比較

組別n飲酒史(n)未飲酒現在飲酒曾經飲酒糖尿病史[n(%)]高血壓史[n(%)]NF-pNET組4843503(6.25)9(18.75)PCN組1561449319(12.18)39(25.00) SCN組4743315(10.64)16(34.04) IPMN組44376111(25.00)14(31.82) SPN組4444000(0.00)4(9.09) MCN組2120013(14.29)5(23.81)χ2/t2.1081.3410.797P0.3490.2470.372

1.2方法 采用血清分離膠真空采血管采集患者入院次日晨起空腹靜脈血3 mL，以3 000 rpm/min離心5 min分離血清，采用德國羅氏Cobas e602電化學發光分析儀及其配套試劑檢測患者血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)和NSE水平。正常參考范圍：CEA<4.7 ng/mL，CA19-9<39.00 U/mL，NSE<16.30 ng/mL。

2 結 果

2.1NF-pNET組與PCN組血清CEA、CA19-9、NSE水平比較 NF-pNET組血清NSE水平明顯高于PCN組，差異有統計學意義(P<0.05)；而2組的CEA和CA19-9水平差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 NF-pNET組與PCN組血清NSE、CEA、CA19-9水平比較[M(P25,P75)]

2.2NF-pNET組與PCN 4組患者血清CEA、CA19-9、NSE水平比較 NF-pNET組患者分別與SCN、IPMN、SPN、MCN 4組患者比較血清CEA、CA19-9、NSE水平，結果顯示，IPMN組血清CEA、CA19-9水平均高于NF-pNET組，SCN、IPMN和SPN組血清NSE水平均低于NF-pNET組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 NF-pNET組與PCN 4組患者血清CEA、CA19-9、NSE水平比較[M(P25,P75)]

2.3血清NSE水平在NF-pNET診斷與鑒別診斷中的價值 繪制血清NSE檢測對NF-pNET診斷和鑒別診斷的ROC曲線顯示，當NSE的最佳臨界值為21.49 ng/mL時，其對NF-pNET診斷和鑒別診斷的AUC為0.644(95%CI:0.551～0.736),靈敏度為50.0%，特異度為77.6%,見圖1。

圖1 血清NSE診斷和鑒別診斷NF-pNET的ROC曲線

3 討 論

pNET是一組起源于內胚層神經內分泌細胞的腫瘤，具有惡變潛能，占所有胰腺腫瘤的1%～3%[4-5]。隨著診斷技術的提高以及臨床醫生對其認識的加深，其確診率不斷增加。pNET根據患者臨床癥狀和激素水平分為F-pNET與NF-pNET兩大類，其中65%～90%為NF-pNET[6]。NF-pNET是一類不分泌生物活性激素，或者分泌激素但不足以引起臨床癥狀的罕見腫瘤。由于NF-pNET多數起病隱匿，病程緩慢，早期多無明顯癥狀，而后逐漸出現以腹痛、腹脹、腹部腫塊、消瘦等非特異性臨床表現，因此早期難以發現，誤診率高，且有惡性傾向，嚴重影響患者的預后。而PCN亦無明顯臨床癥狀，大都在體檢時發現。其形態學特征及免疫表型與pNET具有一定程度的類似性，有時鑒別診斷較為困難。

CEA和CA19-9是常見的用于胰腺腫瘤診斷和鑒別診斷的血清學腫瘤標志物[7-8]，但在PCN和NF-pNET中其多在正常范圍[9]。IPMN是胰腺導管腺癌的癌前病變，CEA和CA19-9水平升高是預測IPMN癌變風險的獨立預測因素，因此，IPMN常伴有CEA和CA19-9水平的升高[10-11]。在本研究中，NF-pNET組和PCN組血清CEA和CA19-9水平差異無統計學意義(P>0.05)；但IPMN組血清CEA和CA19-9水平高于NF-pNET組(P<0.05)，與上述研究相符。因此，血清CEA和CA19-9水平對NF-pNET和PCN的鑒別診斷意義不大。

NSE也稱為γ烯醇化酶，是糖酵解烯醇化酶同工酶的一種形式。NSE主要在神經元和神經內分泌細胞的細胞質中表達,如垂體、甲狀腺、胰腺、腸和肺等[12]。因此，探討血清NSE水平在pNET中的變化有一定臨床價值。有研究表明，在非神經元和非神經內分泌細胞或組織中也發現了少量的NSE，如血小板、紅細胞、前列腺、乳腺組織和子宮等[13]，特別是檢測標本溶血時，常由于溶血過程中紅細胞膜被破壞，高水平的NSE釋放到血清中，導致血清NSE水平升高影響NSE的測定，尤其是嚴重溶血時[14-15]。也有研究表明[16-17]，血清NSE與缺血性腦卒中、腦出血、創傷后腦損傷和脊髓損傷等神經損傷有關，血液和腦脊液中的NSE也是評估不同中樞神經系統損傷的標志物，且與損傷嚴重程度的相關性更高，可見，血清NSE的影響因素很多。本研究將標本溶血以及合并此類疾病的NF-pNET患者排除在外，以避免這些因素的影響。在本研究中，NF-pNET組血清NSE水平不僅高于PCN組，也高于SCN、IPMN、SPN組的血清NSE水平，差異均有統計學意義(P<0.05)。繪制血清NSE檢測對NF-pNET診斷和鑒別診斷的ROC曲線顯示，當NSE的最佳臨界值為21.49 ng/mL時，其對NF-pNET診斷和鑒別診斷的AUC為0.644(95%CI:0.551～0.736)，靈敏度為50.0%，特異度為77.6%。由此可見，血清NSE水平對NF-pNET的診斷和與SCN、IPMN、SPN的鑒別診斷具有重要價值。此外，在本研究中，NF-pNET組血清NSE水平與MCN組差異無統計學意義(P>0.05)，可能與MCN樣本量少有一定關系，后續將繼續收集樣本進行研究分析。

綜上所述，NSE作為一種血清學腫瘤標志物，具有無創、快速、簡便等特點，對NF-pNET的診斷具有重要價值，在與PCN患者，特別是SCN、IPMN和SPN患者的鑒別診斷中亦具有重要臨床價值。