血清NSE在無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷及鑒別診斷中的價(jià)值*

韋 莉，王 敏

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)學(xué)部，江蘇南京 210029

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNET)是一組起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及肽能神經(jīng)元的一類(lèi)罕見(jiàn)腫瘤。pNET分為功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(F-pNET)與無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NF-pNET)兩大類(lèi)。胰腺囊性腫瘤(PCN)是以囊性腫瘤性病變?yōu)樾螒B(tài)學(xué)特征的一類(lèi)胰腺疾病，主要包括漿液性囊腺瘤(SCN)、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)、實(shí)性假乳頭狀瘤(SPN)和黏液性囊性腫瘤(MCN)[1]。

NF-pNET和PCN患者均無(wú)明顯的臨床癥狀，一般為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，其診斷及鑒別診斷主要依靠CT等影像學(xué)手段[2]，均缺乏特異性的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物。但是，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)可作為pNET的血清學(xué)指標(biāo)，在臨床診斷及病情發(fā)展中都有重要作用[3]。本文回顧性分析經(jīng)手術(shù)病理確診的NF-pNET和PCN的病例，探討血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物NSE在二者鑒別診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018-2019年本院胰腺中心收治的NF-pNET和PCN患者資料。共收集患者204例，根據(jù)診斷分為NF-pNET組(48例)和PCN組(156例，包括SCN組47例、IPMN組44例、SPN組44例和MCN組21例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：在手術(shù)前均未接受過(guò)放療、化療或藥物治療的NF-pNET和PCN患者；所有患者均行根治性手術(shù)并經(jīng)組織病理學(xué)確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦出血、腦梗死、心肌梗死等原發(fā)性或繼發(fā)性系統(tǒng)損傷性疾病；合并小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、甲狀腺髓質(zhì)瘤等其他惡性腫瘤史患者；用于檢測(cè)的血清標(biāo)本溶血的患者。患者基本信息見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并經(jīng)患者或家屬知情同意。

表1 NF-pNET組和PCN組一般臨床資料比較

組別n飲酒史(n)未飲酒現(xiàn)在飲酒曾經(jīng)飲酒糖尿病史[n(%)]高血壓史[n(%)]NF-pNET組4843503(6.25)9(18.75)PCN組1561449319(12.18)39(25.00) SCN組4743315(10.64)16(34.04) IPMN組44376111(25.00)14(31.82) SPN組4444000(0.00)4(9.09) MCN組2120013(14.29)5(23.81)χ2/t2.1081.3410.797P0.3490.2470.372

1.2方法 采用血清分離膠真空采血管采集患者入院次日晨起空腹靜脈血3 mL，以3 000 rpm/min離心5 min分離血清，采用德國(guó)羅氏Cobas e602電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑檢測(cè)患者血清癌胚抗原(CEA)、糖類(lèi)抗原19-9(CA19-9)和NSE水平。正常參考范圍：CEA<4.7 ng/mL，CA19-9<39.00 U/mL，NSE<16.30 ng/mL。

2 結(jié) 果

2.1NF-pNET組與PCN組血清CEA、CA19-9、NSE水平比較 NF-pNET組血清NSE水平明顯高于PCN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而2組的CEA和CA19-9水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 NF-pNET組與PCN組血清NSE、CEA、CA19-9水平比較[M(P25,P75)]

2.2NF-pNET組與PCN 4組患者血清CEA、CA19-9、NSE水平比較 NF-pNET組患者分別與SCN、IPMN、SPN、MCN 4組患者比較血清CEA、CA19-9、NSE水平，結(jié)果顯示，IPMN組血清CEA、CA19-9水平均高于NF-pNET組，SCN、IPMN和SPN組血清NSE水平均低于NF-pNET組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 NF-pNET組與PCN 4組患者血清CEA、CA19-9、NSE水平比較[M(P25,P75)]

2.3血清NSE水平在NF-pNET診斷與鑒別診斷中的價(jià)值 繪制血清NSE檢測(cè)對(duì)NF-pNET診斷和鑒別診斷的ROC曲線(xiàn)顯示，當(dāng)NSE的最佳臨界值為21.49 ng/mL時(shí)，其對(duì)NF-pNET診斷和鑒別診斷的AUC為0.644(95%CI:0.551～0.736),靈敏度為50.0%，特異度為77.6%,見(jiàn)圖1。

圖1 血清NSE診斷和鑒別診斷NF-pNET的ROC曲線(xiàn)

3 討 論

pNET是一組起源于內(nèi)胚層神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，具有惡變潛能，占所有胰腺腫瘤的1%～3%[4-5]。隨著診斷技術(shù)的提高以及臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)的加深，其確診率不斷增加。pNET根據(jù)患者臨床癥狀和激素水平分為F-pNET與NF-pNET兩大類(lèi)，其中65%～90%為NF-pNET[6]。NF-pNET是一類(lèi)不分泌生物活性激素，或者分泌激素但不足以引起臨床癥狀的罕見(jiàn)腫瘤。由于NF-pNET多數(shù)起病隱匿，病程緩慢，早期多無(wú)明顯癥狀，而后逐漸出現(xiàn)以腹痛、腹脹、腹部腫塊、消瘦等非特異性臨床表現(xiàn)，因此早期難以發(fā)現(xiàn)，誤診率高，且有惡性?xún)A向，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。而PCN亦無(wú)明顯臨床癥狀，大都在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。其形態(tài)學(xué)特征及免疫表型與pNET具有一定程度的類(lèi)似性，有時(shí)鑒別診斷較為困難。

CEA和CA19-9是常見(jiàn)的用于胰腺腫瘤診斷和鑒別診斷的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物[7-8]，但在PCN和NF-pNET中其多在正常范圍[9]。IPMN是胰腺導(dǎo)管腺癌的癌前病變，CEA和CA19-9水平升高是預(yù)測(cè)IPMN癌變風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，因此，IPMN常伴有CEA和CA19-9水平的升高[10-11]。在本研究中，NF-pNET組和PCN組血清CEA和CA19-9水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但I(xiàn)PMN組血清CEA和CA19-9水平高于NF-pNET組(P<0.05)，與上述研究相符。因此，血清CEA和CA19-9水平對(duì)NF-pNET和PCN的鑒別診斷意義不大。

NSE也稱(chēng)為γ烯醇化酶，是糖酵解烯醇化酶同工酶的一種形式。NSE主要在神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá),如垂體、甲狀腺、胰腺、腸和肺等[12]。因此，探討血清NSE水平在pNET中的變化有一定臨床價(jià)值。有研究表明，在非神經(jīng)元和非神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞或組織中也發(fā)現(xiàn)了少量的NSE，如血小板、紅細(xì)胞、前列腺、乳腺組織和子宮等[13]，特別是檢測(cè)標(biāo)本溶血時(shí)，常由于溶血過(guò)程中紅細(xì)胞膜被破壞，高水平的NSE釋放到血清中，導(dǎo)致血清NSE水平升高影響NSE的測(cè)定，尤其是嚴(yán)重溶血時(shí)[14-15]。也有研究表明[16-17]，血清NSE與缺血性腦卒中、腦出血、創(chuàng)傷后腦損傷和脊髓損傷等神經(jīng)損傷有關(guān)，血液和腦脊液中的NSE也是評(píng)估不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的標(biāo)志物，且與損傷嚴(yán)重程度的相關(guān)性更高，可見(jiàn)，血清NSE的影響因素很多。本研究將標(biāo)本溶血以及合并此類(lèi)疾病的NF-pNET患者排除在外，以避免這些因素的影響。在本研究中，NF-pNET組血清NSE水平不僅高于PCN組，也高于SCN、IPMN、SPN組的血清NSE水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。繪制血清NSE檢測(cè)對(duì)NF-pNET診斷和鑒別診斷的ROC曲線(xiàn)顯示，當(dāng)NSE的最佳臨界值為21.49 ng/mL時(shí)，其對(duì)NF-pNET診斷和鑒別診斷的AUC為0.644(95%CI:0.551～0.736)，靈敏度為50.0%，特異度為77.6%。由此可見(jiàn)，血清NSE水平對(duì)NF-pNET的診斷和與SCN、IPMN、SPN的鑒別診斷具有重要價(jià)值。此外，在本研究中，NF-pNET組血清NSE水平與MCN組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與MCN樣本量少有一定關(guān)系，后續(xù)將繼續(xù)收集樣本進(jìn)行研究分析。

綜上所述，NSE作為一種血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，具有無(wú)創(chuàng)、快速、簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，對(duì)NF-pNET的診斷具有重要價(jià)值，在與PCN患者，特別是SCN、IPMN和SPN患者的鑒別診斷中亦具有重要臨床價(jià)值。