早期妊娠單純甲狀腺過氧化物酶抗體陽性對妊娠的影響*

余 青，譚汝宏，韋僖雯，陳珮琪，林漢杰，李相新

南方醫科大學附屬佛山市婦幼保健院檢驗科，廣東佛山 528000

妊娠期甲狀腺功能異常是導致妊娠期并發癥及不良妊娠結局的重要原因，據報道，自然流產、子癇、胎盤早剝、早產、胎兒發育異常、先天畸形等均與甲狀腺功能異常有關[1-3]。10%～15%孕婦存在不同程度的甲狀腺功能異常，其中以妊娠期甲狀腺功能減退(簡稱甲減)及亞臨床甲狀腺功能減退(簡稱亞臨床甲減)最為常見。甲減以游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)水平下降、促甲狀腺激素(TSH)合成增多，并常伴隨抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性。早期對甲減進行臨床干預則能有效減少妊娠期并發癥及不良妊娠結局的發生[1,4-6]。因此，妊娠及產后甲狀腺疾病診治指南推薦，對于早期妊娠TSH高于參考值范圍，或TSH>2.5 mIU/L、TPOAb陽性，則可進行左甲狀腺素干預治療[2,7]。TPOAb是甲減的危險因素，而TPOAb陽性、甲狀腺功能正常是否會引起妊娠期并發癥及不良妊娠結局目前仍存在爭議[8-11]。本研究通過分析不同妊娠并發癥及妊娠結局孕婦的TPOAb水平，比較TPOAb陽性與陰性對甲狀腺功能正常孕婦的早期先兆流產、早期流產等妊娠并發癥及妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 對2017-2019年在本院產檢及分娩孕婦的資料進行回顧性分析。入選標準：(1)早期妊娠(妊娠確認至妊娠12周)產檢篩查甲狀腺功能(TSH、FT4、TPOAb)的孕婦；(2)于本院規律產檢并分娩的孕婦；(3)妊娠全程未使用甲狀腺激素等藥物治療的孕婦。排除標準：(1)既往有甲狀腺疾病、甲狀腺功能異常史，或甲狀腺外科手術史的孕婦；(2)既往有糖尿病、高血壓病、自身免疫性疾病病史的孕婦；(3)雙胎或多胎妊娠的孕婦。本研究經過佛山市婦幼保健院倫理委員會審批通過。2017-2019年本院共有32 013例早期妊娠孕婦，其中甲狀腺功能正常的早期妊娠孕婦25 453例，將其按血清TPOAb水平分為TPOAb陰性組、TPOAb陽性組。TPOAb陰性組孕婦23 478例(92.24%)，平均年齡(28.7±4.9)歲，孕2(1～3)次，產0(0～1)次；TPOAb陽性組孕婦1 975例(7.76%)，平均年齡(29.4±5.1)歲，孕2(1～3)次，產0(0～1)次。2組孕婦的年齡、孕次、產次差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標準 (1)甲狀腺功能正常：參照妊娠及產后甲狀腺疾病診治指南推薦[2]，早期妊娠血清TSH水平0.1～2.5 mIU/L，FT4水平為12.91～22.35 pmol/L。(2)甲狀腺自身抗體陽性：指血清TPOAb滴度大于試劑盒參考上限，本實驗室使用的參考范圍為TPOAb≤34 mIU/L，即TPOAb>34 mIU/L為TPOAb陽性。

1.3檢測方法 采集孕婦靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上層血清。采用德國羅氏化學發光分析儀Roche Cobas e601及配套試劑檢測血清FT4、TSH及TPOAb水平。各指標批間及批內變異均小于5%。

2 結 果

2.12組孕婦早期先兆流產情況比較 TPOAb陽性組早期先兆流產的發生率為12.51%，高于TPOAb陰性組的8.04%(P<0.05)，見表1。

表1 2組孕婦早期先兆流產情況比較

2.22組孕婦早期流產情況比較 TPOAb陽性組早期流產的發生率為1.22%，高于TPOAb陰性組的0.36%(P<0.05)，見表2。

表2 2組孕婦早期流產情況比較

2.32組孕婦妊娠并發癥及妊娠結局比較 25 453例甲狀腺功能正常早期妊娠孕婦中，在本院規律產檢，整個孕期甲狀腺功能正常，未使用甲狀腺激素等藥物，并于本院終止妊娠的孕婦共6 398例，其中TPOAb陰性孕婦6 017例，TPOAb陽性孕婦共381例。TPOAb陰性孕婦中正常妊娠率為55.14%，高于TPOAb陽性孕婦的46.98%(P<0.05)；TPOAb陽性孕婦中胎膜早破發生率為20.73%，高于TPOAb陰性孕婦的14.96%(P<0.05)；TPOAb陽性孕婦與TPOAb陰性孕婦的妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠期膽汁淤積、胎兒生長受限、胎兒窘迫、早產、羊水異常的發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組孕婦妊娠并發癥及妊娠結局比較[n(%)]

TPOAb水平n胎兒窘迫早產胎膜早破羊水異常TPOAb陰性組6 017532(8.84)172(2.86)900(14.96)570(9.47)TPOAb陽性組38129(7.61)10(2.62)79(20.73)34(8.92)χ20.530.018.790.07P>0.05>0.05<0.05>0.05

3 討 論

妊娠期甲狀腺功能異常可影響孕婦多種妊娠并發癥的發生，并可導致不良妊娠結局。TPOAb陽性、甲狀腺功能減低是妊娠并發癥及不良妊娠結局的危險因素，單純TPOAb陽性而甲狀腺功能正常是否會影響妊娠結局目前并沒有明確的結論。本研究回顧性選擇2017-2019年3年間早期妊娠單純TPOAb陽性而甲狀腺功能正常的孕婦作為研究對象，分析TPOAb陽性對早期先兆流產、早期流產等妊娠并發癥及不良妊娠結局的影響。結果顯示，TPOAb陽性組孕婦早期先兆流產、早期流產及胎膜早破的發生率明顯高于TPOAb陰性組(P<0.05)，而其他常見妊娠并發癥及不良妊娠結局比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。提示早期妊娠甲狀腺功能檢測及TPOAb篩查至關重要，對甲狀腺功能正常但TPOAb陽性的孕婦，應加強孕期監測，以減少妊娠并發癥及不良妊娠結局的發生。妊娠期由于孕婦自身對甲狀腺組織免疫反應性增強，導致TPOAb陽性率明顯升高，TPO是甲狀腺激素合成的關鍵酶，TPOAb的產生通過抑制TPO活性減少甲狀腺激素的合成，并通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用引起甲狀腺細胞的破壞，從而導致甲狀腺功能異常。因此，TPOAb是妊娠期甲狀腺功能監測的重要指標。

妊娠期甲狀腺功能異常可導致腺垂體等分泌腺體的功能異常，引起先兆流產甚至導致流產等不良妊娠結局[12-14]，而單純TPOAb陽性是否具有相同的作用，至今仍沒有明確的結論。文獻中報道，單純TPOAb陽性的孕婦發生流產的風險高于TPOAb陰性孕婦[15]，這與本研究結果一致。而甲狀腺功能正常的情況下，TPOAb是如何導致先兆流產及流產的仍未研究清楚。有文獻報道，TPOAb可能直接作用于胎盤，從而導致不良妊娠結局[13]，但是TPOAb陽性孕婦抗體滴度的高低卻與流產的發生率沒有明顯關系[16]。因此，單純TPOAb陽性導致先兆流產及流產的機制是下一步需要研究的問題。

單純TPOAb陽性但甲狀腺功能正常對妊娠并發癥及不良妊娠結局的影響目前仍存在爭議。有文獻報道，TPOAb陽性對妊娠期高血壓等的發病存在促進作用[15,17]，但也有學者認為，單純TPOAb陽性對妊娠并發癥及妊娠結局沒有影響[8,11]。早期妊娠TPOAb陽性孕婦在孕中晚期發展為甲減或亞臨床甲減的概率遠高于TPOAb陰性孕婦。本研究為了排除甲減對妊娠的影響，僅回顧分析了規律產檢，孕期甲狀腺功能正常，且未使用甲狀腺激素治療孕婦的妊娠并發癥及妊娠結局。結果顯示，單純TPOAb陽性對常見的妊娠并發癥及妊娠結局沒有明顯影響，僅提高了胎膜早破的發生率。本研究中，由于觀察病例較少，妊娠期高血壓、妊娠期膽汁淤積等發病率較低，尚不能明確回答單純TPOAb陽性是否影響其發病率，需繼續擴大樣本量進一步研究。

綜上所述，早期妊娠單純TPOAb陽性與早期先兆流產及早期流產相關，應注重TPOAb及甲狀腺功能的早期篩查。對甲狀腺功能正常但TPOAb陽性的孕婦應密切關注其甲狀腺功能，以減少不良妊娠結局的發生。