AFP與TAP聯合檢測在肝細胞癌中的臨床應用研究*

李夢華，王 映，都小晗，孟園園，路太英

鄭州大學第一附屬醫院腫瘤內科，河南鄭州 450000

肝細胞癌(HCC)是世界范圍內最常見的癌癥之一，全球每年新增HCC病例約84.1萬例[1]。HCC患者早期無明顯癥狀，2/3的病例在確診時已屬于中晚期，目前雖然可以采取多種方式有效治療HCC，但5年總體生存率仍低于10%[2-3]。甲胎蛋白(AFP)常用于HCC的診斷，然而，AFP作為HCC的診斷指標仍存在特異性不佳等問題[4]。近年來，腫瘤異常蛋白(TAP)已經用于多種腫瘤的診斷篩查及療效評價[5-6]。本研究旨在探討血清AFP與TAP聯合檢測在HCC診斷中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選擇本院2018年10月至2019年10月收治的HCC、肝硬化、慢性乙型肝炎(簡稱乙肝)患者各70例分別納入HCC組、肝硬化組、慢性乙肝組，HCC組中男54例、女16例，年齡24～84歲、平均(57.93±9.83)歲；肝硬化組中男42例、女性28例，年齡31～78歲、平均(56.47±8.38)歲；慢性乙肝組中男52例、女18例，年齡18～74歲、平均(55.13±9.37)歲。3組患者的性別比例、年齡比較，差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。納入標準：HCC的診斷符合《原發性肝癌診斷規范(2017版)》[7]中的診斷標準；肝硬化和慢性乙型肝炎的診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[8]中的診斷標準。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2方法 TAP采用凝聚素親和法進行檢測，檢測儀器及TAP凝聚試劑盒由浙江瑞生醫療科技有限公司提供；AFP采用德國羅氏公司的全自動電化學發光免疫分析測定儀及配套的原裝試劑盒進行檢測。均嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結 果

2.13組血清TAP和AFP水平比較 HCC組、肝硬化組、慢性乙肝組血清TAP、AFP水平比較,差異有統計學意義(P<0.05)；HCC組血清TAP、AFP水平高于肝硬化組、慢性乙肝組，差異有統計學意義(P<0.05)；肝硬化組與慢性乙肝組TAP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而AFP水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。采用Spearman相關分析血清TAP與AFP的相關性，二者無相關性(r=-0.063,P>0.05)。

表1 3組血清AFP和TAP水平比較

2.2血清AFP、TAP單獨及聯合檢測診斷HCC的ROC曲線分析 繪制血清AFP、TAP單獨及聯合檢測診斷HCC的ROC曲線，結果顯示，AFP與TAP聯合檢測診斷HCC的AUC為0.893(95%CI：0.843～0.932)，大于AFP、TAP單獨檢測的AUC[0.772(95%CI：0.709～0.827)、0.848(95%CI：0.792～0.893)],差異均有統計學意義(P<0.05)，而AFP、TAP單獨檢測診斷HCC的AUC比較，差異無統計學意義(P>0.05)。當約登指數最大時，AFP、TAP診斷HCC的靈敏度和特異度最佳，此時AFP、TAP對應的值即最佳臨界值，AFP單獨檢測診斷HCC的最佳臨界值為4.95 ng/mL，TAP的最佳臨界值>117.33 μm2。見表2、圖1。

表2 血清TAP、AFP單獨及聯合檢測診斷HCC的效能分析

圖1 AFP、TAP單獨及聯合檢測診斷HCC的ROC曲線

2.3TAP對AFP陰性的HCC的補充診斷價值 HCC組中AFP陰性患者35例，繪制TAP單獨檢測診斷AFP陰性的HCC的ROC曲線，結果顯示,TAP單獨檢測診斷AFP陰性的HCC的AUC為0.842(95%CI：0.779～0.893)。當TAP的最佳臨界值為115.72 μm2時，靈敏度和特異度分別為82.9%和77.9%，見圖2。

圖2 TAP單獨檢測診斷AFP陰性的HCC的ROC曲線

3 討 論

HCC是最常見的侵襲性腫瘤，病死率高，診斷后中位生存期不足1年[9-10]，對人類健康的威脅極大。影像學檢查是診斷HCC的重要方法，但多數患者在疾病早期影像學改變不明顯，待發現時已是晚期，嚴重影響了患者的預后。數十年來，大量科研工作者致力于探索診斷HCC的血清腫瘤標志物[11]，以便能更早地發現HCC。AFP是診斷HCC的經典血清腫瘤標志物，但單一指標的診斷效能不足，多指標聯合診斷為更準確地發現早期HCC提供了思路。TAP是一項廣譜的腫瘤標記物，已有研究表明，它在結直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、胃癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤中均存在較高的表達水平[6,12-15]，甚至可以用于癌前病變的篩查[16]，在HCC的早期診斷中也有一定的價值[17]。本研究則進一步探討血清腫瘤標志物AFP與TAP聯合檢測在HCC診斷中的臨床價值。

本研究中，HCC組的血清TAP、AFP水平高于肝硬化組及慢性乙肝組，差異有統計學意義(P<0.05)，表明TAP、AFP對肝癌診斷均有重要診斷意義，這與尹毅等[17]、趙宗晨等[18]的研究一致。肝硬化組與慢性乙肝組的TAP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而AFP水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，該差異考慮由肝硬化及肝炎本身AFP升高造成的。這與COLLAZOS等[19]、HU等[20]報道的急性或慢性肝炎、肝硬化、酒精、藥物性肝損傷患者血清中AFP水平升高是一致的。

尹毅等[17]的研究中AFP單獨檢測診斷HCC的靈敏度為57.4%，李紅等[21]的研究中AFP單獨檢測診斷HCC的靈敏度為68.35%，而本研究中AFP單獨檢測診斷HCC的靈敏度(78.57%)偏高，可能與HCC組中病例數少，晚期患者比例偏大有關。AFP單獨檢測診斷HCC的特異度為70.00%，與TAP聯合檢測可將診斷HCC的特異度提高至95.71%，而不明顯降低其靈敏度(74.29%)，使HCC得到更有效的診斷。

本研究顯示，AFP、TAP單獨檢測診斷HCC的AUC分別為0.772(95%CI：0.709～0.827)、0.848(95%CI：0.792～0.893)，可以作為HCC篩查的良好指標。當AFP、TAP單獨檢測診斷HCC時，AFP的最佳臨界值為4.95 ng/mL，TAP的最佳臨界值為117.33 μm2。TAP與AFP聯合檢測診斷HCC的AUC[0.893(95%CI：0.843～0.932)]最大，診斷效能優于AFP、TAP單獨檢測(P<0.05)。采用Spearman相關分析肝癌患者AFP與TAP的相關性，發現二者無相關性(r=-0.063，P>0.05)，故在肝癌的診斷上，AFP與TAP可以互相補充。在本研究中，對于AFP陰性的HCC患者，TAP仍然展現了良好的靈敏度、特異度及AUC[0.842(95%CI：0.779～0.893)]，可作為AFP陰性的HCC的補充診斷。

李紅等[21]對79例HCC患者的研究顯示，TAP可用作HCC術后復發評估的有效指標。尹毅等[17]報道顯示，TAP與血清腫瘤標志物聯合檢測診斷不但能發現早期HCC，還可以對患者的生存及預后進行評估，為臨床制訂科學、合理的診療方案提供有力依據。張麗潔等[22]的研究表明，乳腺癌患者的TAP表達與腫瘤的復發轉移有著密切聯系，其檢測結果可作為乳腺癌患者預后判斷的有效參考指標。上述研究表明，TAP應用范圍較廣，除了對HCC的診斷價值外，在HCC療效監測及預后評估方面也可能存在較大的價值，值得進一步研究。因本研究納入的病例數較少，可能會存在偏倚，需要擴大樣本量進行前瞻性研究，以便深入地探討TAP與AFP聯合檢測在HCC診斷、治療及預后判斷中的價值。

綜上所述，TAP與AFP聯合檢測對診斷HCC具有良好的診斷效能，尤其對AFP陰性的HCC，TAP仍有重要的診斷價值，可以作為AFP陰性的HCC的補充診斷指標。