皮膚T細胞淋巴瘤發(fā)病中信號通路異常的研究進展

文/高海涵

皮膚T細胞淋巴瘤代表了一類由皮膚歸巢惡性T淋巴細胞克隆性增生引起的疾病。覃樣肉芽腫是CTCL的最常見亞型，以皮膚常駐的效應性記憶性T細胞的克隆性增生為特征；Sezary綜合征是一種白血病的類型，以中心記憶性T細胞的克隆性增生為特征。其他亞型還包括淋巴瘤樣丘疹病、原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤和其他罕見的原發(fā)性皮膚外周T細胞淋巴瘤等。針對CTCL的發(fā)病機制尚不清楚，也缺乏特異性的分子標志物用于指導臨床的輔助診斷、分期、治療及預后評估。近年來一些靶向治療的手段逐漸涌現(xiàn)，但是總體來說這些治療措施的療效有限。因此，從CTCL的分子機制入手，綜述性研究CTCL發(fā)病信號中傳導通路相關因子。

1 JAK-STAT信號通路

JAK-STAT通路是細胞因子刺激T細胞的關鍵通路[1]。JAK是一類非跨膜型的酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2[2]。JAK可以和細胞因子受體的胞內(nèi)段耦聯(lián)，受體和配體結合后通過磷酸化激活，進而使STAT蛋白二聚化導致核位移和調(diào)控T細胞增殖、分化和凋亡的基因轉錄激活[3]。研究表明JAK-STAT通路在CTCL患者中異常激活[4-5]。反復的功能獲得性突變使JAK1、JAK3、STAT3和STAT5B異常激活[3]。JAK1和JAK3的突變聚集在編碼蛋白的假激酶結構域，將會導致激酶的組成性激活[4-6]。STAT3和STAT5B的突變聚集在負責蛋白質(zhì)二聚化的Src樣同源（SH2）結構域的基因部分[7]。SH2結構域的活化將會導致蛋白磷酸化、二聚化和核定位的增強[8]。失調(diào)的STAT5B信號對于CTCL細胞的增殖非常關鍵，同時抑制正常T細胞對于CTCL細胞的免疫作用。目前FDA批準的JAK抑制劑如Tofacitinib（托法替尼）和Ruxolitinib（魯索替尼）已經(jīng)被證實能夠有效抑制CTCL細胞系的增殖和細胞活性[3]，或許在將來能夠被證明對于患者的預后有所改善。

2 NF-κB信號通路

核因子 -κB（nuclear factor-κB）是 Rel家族的轉錄因子，是調(diào)節(jié)T細胞功能的中心環(huán)節(jié)和TCR激活的下游，激活的NF-κB能夠促進細胞增殖和抑制凋亡[10]，多項研究表明NF-κB在CTCL中組成性激活[3]。（1）TNFRSF1B編碼的TNFR2是TNF受體超家族的成員，正常條件下只有細胞因子配體（TNFα）出現(xiàn)時才激活NF-κB信號通路。但在11%的MF和18%的SS患者中可以觀察到TNFRSF1B的點突變或擴增[11-13]。在TNFR2突變的CTCL中，TNFR2將會被激活并聚集在TRAF2調(diào)節(jié)域，導致NF-κB的非配體依賴激活[13]。（2）CARD11是TCR介導的NF-κB活化所需的多結構接頭蛋白，CARD11的突變在MF和SS中都可以被發(fā)現(xiàn)[1]。CARD11的基因的突變或拷貝數(shù)增加將促使NF-κB組成性激活[11]。這些研究表明異常的NF-κB通路在CTCL的發(fā)病中起關鍵作用，在未來有潛力成為治療的重要靶點。

3 TCR信號通路

TCR信號作為T細胞行使正常功能、維持T細胞的活化和增殖的關鍵信號，多項研究都發(fā)現(xiàn)其在CTCL細胞中高度激活。（1）CD28是T細胞表面的共刺激分子，和CD80/CD86結合，促進T細胞產(chǎn)生增殖信號和抗凋亡蛋白。在CTCL中，CD28的單核苷酸突變?nèi)吭诎鈪^(qū)域，這些突變會使CD28對于CD80/CD86的親和力增加，同時使突變T細胞IL-2的表達水平上升[7]。（2）CTCL-4和CD28同源，但對T細胞的活化有相反的作用，CTLA-4對于CD80/CD86的親和力是CD28的50到200倍[14]。一小部分病例報道CD28和CTLA-4的框內(nèi)基因融合，使CD28的胞外區(qū)對于配體的親和力上升，增強配體依賴的TCR信號[3]。（3）PD-1是一種共抑制分子，產(chǎn)生對于T細胞的抑制和凋亡信號。編碼PD-1的基因PDCD1被發(fā)現(xiàn)在5%的CTCL病例中出現(xiàn)雙側等位基因缺失，15%的病例中出現(xiàn)單側等位基因缺失[7]，PDCD1的突變和缺失被認為和腫瘤細胞抗凋亡有關[3]。對于TCR信號通路異常的研究有利于相應靶向藥物的開發(fā)。

綜上所述，盡管CTCL的發(fā)病中信號通路的異常錯綜復雜，但目前已經(jīng)對一些關鍵異常信號通路有相當深入的了解。可以預見的是隨著未來對相關信號通路異常的深入研究，必然會有相應新型靶向藥物能夠應用于CTCL患者，為他們的生存的時間延長和質(zhì)量改善帶來希望。