微生物技術應用于發酵制藥生產的意義分析

文/雷一鳴，夏舒

作為先進的轉化技術，微生物發酵在食品加工、制藥等多個領域得到了運用。而在制藥行業應用微生物發酵技術，通過設計發酵形式和選取適合生產工具能夠完成新藥研制，并通過嚴格控制制藥流程生產得到療效顯著的藥物，為推動發酵制藥技術發展提供助力。對微生物技術應用于發酵制藥生產的意義進行探究，能夠進一步了解微生物發酵制藥技術發展情況，為技術應用指明方向。

1 微生物發酵制藥技術概述

自古以來微生物就用于實現藥物發酵處理，如在中草藥炮制中就采用微生物發酵技術增強藥性和降低毒性。而在現代微生物發酵工程中，需要為微生物生長繁殖提供適宜環境，通過微生物發酵改變材料性質，獲得目標產物。采用不同菌種和原料，創造不同環境條件，能夠獲得不同物質，對整個過程的精確控制被稱之為微生物發酵技術。在現代制藥工程中，運用微生物發酵技術獲得的初級代謝產物或副產物可以成為單額藥品，附帶抗菌、抗感染等多種能力，成為治療和預防疾病的有效藥物[1]。采用微生物發酵制藥技術，按照發酵形式可以劃分為好氧、厭氧、兼性厭氧三類，采用不同的原料，分別在氧氣環境、無氧環境和低氧環境下進行微生物發酵。結合繁殖條件選取適合菌種進行培育，實現種子優選后嚴格控制發酵條件，使發酵溫度等達到制藥生產需求，能夠通過發酵完成物質轉化。對得到的產物進行提取，投入到后續制備流程中，可以實現藥品生產。根據發酵使用的工具，又可以將微生物發酵制藥劃分為淺盤、深層、敞口、閉口等類型，對生產技術提出了不同要求。在整個生產過程中，需要實現無菌操作，保證得到的產物不受污染，因此需要嚴格控制發酵工藝過程。

2 微生物技術應用于發酵制藥生產的意義

2.1 在生物制品生產方面的應用意義

在發酵制藥生產中，需要利用生物自身物質制成用于預防、治療和診斷的各種生物試劑制品，如疫苗、免疫血清、免疫調節劑等。如生產疫苗，能夠使人通過接種疫苗產生抗體。但隨著時間延長，疫苗藥效將會減弱。與此同時，細菌耐藥性的增強，將出現毒性增加問題，導致疫苗效果減弱或直接失效。應用微生物技術進行疫苗研制生產，能夠利用各種微載體細胞培養技術進行病毒培養，然后用于疫苗研發和生產。在免疫調節劑、類毒素等生物制品生產中，同樣需要采用微生物發酵制藥技術，采用基因工程細菌等對重要基因片段進行表達，能夠生產活性肽類、蛋白酶類等不同藥物。通過微生物技術實現蛋白質分離純化、編碼分析等各項操作，能夠實現蛋白質結構和功能改良，促進蛋白質工業發展[2]。而利用酶和細胞固定化技術，能夠實現微生物向酶和細胞的轉化，通過彌補酶的不足使制藥模式得到優化。在制藥生產實踐中，將類毒素與死疫苗混合，能夠生產百日咳死菌苗等聯合疫苗，用于預防兒童百日咳等疾病。在動物免疫藥物制備上，可以采用微生物技術從血液中提取抗毒素血清，注入動物體內可以通過被動免疫方式獲得特異性免疫力。

2.2 在抗生素生產方面的應用意義

在臨床中，抗生素為常見化學制劑，能夠用于抑制細菌生長，殺死對人體有害的微生物。在腫瘤類疾病治療和預防方面，抗生素也能發揮較好效果。在臨床中，較多微生物藥物作為免疫抑制劑，用于抑制器官排斥反應。如環孢素A就屬于利用微生物次級代謝產物生產得到的藥物，已經在臨床中得到廣泛應用。生產西羅莫司、依維莫司等抗菌、抗腫瘤藥物，同樣需要采用微生物發酵制藥技術。而抗生素研制在進入20世紀才開始，最初僅有青霉素，之后陸續出現鏈霉素等藥物，能夠對結核菌等更多細菌生長進行抑制。鏈霉素能夠實現工業化生產，主要依托于微生物發酵技術，為抗生素的大規模生產和運用提供了保障。抗生素又劃分為內在抗性和獲得性抗性兩類，在抗生素濫用的背景下，為解決細菌耐藥性問題，現代制藥生產多偏重于多抗性菌株研制。而利用細菌可移動遺傳元件進行多抗性菌株研制，可以有效應對細菌適應性進化問題。應用微生物技術，能夠將細胞工程與基因工程有機結合在一起，如利用細胞次生代謝產物技術等進行制藥生產，能夠使抗生素制藥模式得到優化[3]。將抗菌肽基因導入大腸桿菌等工程菌，能夠通過重組抗菌肽的工程菌，作為能夠代替抗生素的抗菌藥物，同樣對細菌、病毒和癌細胞具有較強殺傷力。

2.3 在干擾素生產方面的應用意義

干擾素實際為人體細胞分泌的活性糖蛋白，擁有免疫調節活性和抗病毒能力，屬于一種細胞因子。在流行感冒、乙型肝炎、癌癥等疾病治療中，干擾素得到了應用，能夠作為人體防御重要組成部分。而干擾素需要利用病毒誘導白細胞產生，因此需要采用微生物技術進行工業化生產。但由于早期微生物技術尚未成熟，干擾素生產成本較高，主要用于乙型肝炎病毒治療。隨著細胞工程等微生物技術的發展，有關工藝模式日漸靈活，如流加、灌注等技術都可以得到靈活使用，生產的蛋白質藥物種類繁多，能夠為生物制品生產提供成熟工藝技術。在乙型肝炎治療方面，利用微生物技術進行干擾素生產，能夠使病毒造成的細胞炎癥壞死等情況得到長期抑制，減輕肝臟纖維化現象，有效預防肝硬化等癥狀的發生，因此能夠使患者存活時間和生活質量得到改善。采用微生物發酵制藥技術進行VE等抗氧化劑生產，能夠使免疫系統細胞活力得到激發，促使機體產生干擾素，能夠幫助機體抵御外來侵染因子。如采用微生物進行生育酚的制備，可以利用藻類提高藥物生產效率。

2.4 在中藥生產方面的應用意義

在中藥生產中，微生物技術可用于中草藥發酵，能夠使多種活性物質含量得到調節。在特殊中藥環境中，微生物將發生不同代謝反應，產生的酶能夠分解中藥中的有毒生物堿類物質，使藥物毒副作用得到降低。采用乳酸菌對毒性大的中草藥進行發酵，檢出毒性或基因毒性的概率將得到明顯降低，而多糖得率能夠提高2-3倍。利用微生物發酵作用，能夠促進物質跨膜轉運，使組織加強活性成分吸附，因此能夠滿足新型藥物生產需求。如利用紅曲霉對秈米進行發酵處理，能夠分離得到洛伐他汀類物質，具有降血脂、抗腫瘤等功效。在制藥生產中，可以通過微生物發酵完成中藥有效成分轉化，得到的新物質和次生代謝產物能夠用于新化合物生產。利用中藥中營養物質促進益生菌繁殖，并通過發酵重要完成化學成分轉化，能夠使生產的藥物在疾病預防、機體健康改進等方面產生協同作用。此外，采用復合菌劑進行中藥藥渣發酵，能夠析出黃銅、粗蛋白等營養物質，并產生檸檬酸等活性成分。用于制作微生物絮凝劑、動物飼料等，能夠使中藥得到充分利用，在減少藥物浪費的同時，使環境得到保護。

2.5 在甾體激素生產方面的應用意義

甾體激素擁有復雜結構組成，在制藥過程中存在合成難題，難以實現天然材料的有效利用。但作為除抗生素以外第二大類藥物，甾體激素能夠用于免疫調節和機體發展等領域，具有重要醫藥價值。應用微生物技術進行發酵制藥，能夠利用可降解甾體側鏈方式實現技術合成，使利用甾醇類植物生產甾體激素藥物的難題得到解決。相較于人工材料，植物材料成本更低，通過對其甾體結構進行高效利用能夠有效降低藥物生產成本，并為新型激素藥物的研制提供更大研究空間，因此可以有效促進甾體激素藥物的發展。

3 微生物技術應用于發酵制藥生產的前景

通過在發酵制藥生產中運用微生物新技術，制藥工藝水平能夠得到明顯提升。應用微生物工程實現菌種培養改進、工藝改進等，能夠使制藥技術隨著生命科學和生物技術發展而發展。如采用微生物酶制藥工藝，可以將微生物發酵技術當成是基礎，利用產生的多種酶進行培養基配置，通過誘導、抑制等調控提高酶選擇性等特性，達到生產有用酶的目標。采用微生物轉化制藥工藝，利用生物體中的細胞或酶對外源化合物進行催化，能夠完成藥物有機合成。由于采用該技術能夠提供溫和反應條件，同時提高催化率和增強選擇性，可以減少發酵制藥給環境帶來的污染。采用微生物代謝產物制藥技術，能夠在初級代謝產物基礎上進行藥物合成，利用活性更強的次級代謝產物進行藥物生產，使藥物在臨床中的有效性得到增強。在微生物技術從低端向高端發展的過程中，技術手段將日漸豐富，用于發酵制藥生產可以獲得品質佳、性能優的藥品，因此應用前景良好。

4 結論

在生物制品、抗生素等多種發酵制藥生產流程中，應用微生物技術能夠使藥品藥效得到改善，應用于基因工程、蛋白質工程等工程中，能夠完成新藥研制，使微生物發酵技術在抗腫瘤、抗感染等藥物生產方面的研究得到不斷深入。因此相信隨著微生物技術的發展，發酵制藥生產也將迎來良好的發展前景。