從工程學角度看干粉吸入劑的制造

以干粉吸入劑（DPI）形式生產藥品時——必須考慮工業制造和過程優化，以及獲得可靠的控制方法。精確的微劑量、在線稱重檢測控制、隔離措施以及給藥裝置組裝的簡便性都是需要面對的重要問題。

憑借其豐富的專業知識，IMA伊馬集團（簡稱IMA伊馬）可以為DPI處理和膠囊充填提供先進的解決方案，包括：單個膠囊填充前后直接在線檢重、無需機械粉末壓縮改氣道攝入、精準微劑量和自動反饋調節。本文將探討通過計量管技術實現小劑量DPI的最佳工藝參數。研究結果表明使用計量管技術處理DPI的主要優勢在于可以精確調節計量管，無需壓縮或抽吸粉末。保持膠囊內粉末的自由流動特性，可以確保在刺穿膠囊時粉末可以釋放到吸入器中，從而更好地控制DPI的給藥劑量以及排出劑量的細顆粒自由流動性。

實現吸入器小劑量干粉的最佳充填和控制的關鍵是將計量管技術與直接在線稱重凈重檢測控制相結合。現在，這種方式已在工業規模的膠囊充填機上實現。

1948年，第一臺商用干粉吸入裝置投放市場。依照現行標準，當時的首創技術已經過時：由深呼吸引發微球撞擊裝有粉末的藥匣，繼而將粉末搖晃到氣流中。從那時起，藥品市場的變化和監管壓力推動了DPI的創新。據世界衛生組織預測，世界范圍內約有3億人患有哮喘，2.4億人患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）。就全球而言，DPI治療占據整個哮喘/COPD市場的50%份額。

圖1 100% 在線檢測凈重稱重單元

以服用DPI藥物的患者為中心的最新研究表明，人們期待該技術發展得更加成熟。患者和呼吸科醫師越來越注重藥品使用的便利性和易操作性，更加青睞緊湊設計。DPI在給藥的穩定性和高效性方面已經非常突出，新穎的設計能夠克服來自成本、合規性和安全性方面的挑戰。DPI的一些關鍵性能特點與劑量輸送、細顆粒含量以及不同氣流下性能水平有關。這些特性因粉末配方的不同而有所差異，因此需要對裝置、配方，或對兩者組合進行微調才能獲得最佳性能。微量DPI使這一挑戰達到了極限。IMA伊馬利用廣泛的專業知識為DPI的生產和組裝提供了先進的解決方案。

案例研究

這是IMA伊馬與勃林格殷格翰這兩家全球領先公司之間的合作，旨在為噻托溴銨思力華?的可靠高效生產提供最佳解決方案。

研究目的是為探究5.5 mg粉末混合物（含噻托銨和乳糖載體）計量的最佳工藝參數。勃林格殷格翰首先在各種不同型號的膠囊充填機上進行生產，然后使用配有100%在線稱重凈重檢測系統的IMA伊馬Adapta 100型膠囊充填機進行優化（如圖1和圖2所示）。

本案例分析的要素為：

●乳糖載體和噻托銨API的混合物系勃林格殷格翰（德國）公司在售產品Spiriva?。

●Adapta 100型膠囊充填機（意大利IMA伊馬集團生產）是一款用于工業規模生產的膠囊充填機。采用計量針技術，配有重量解析度<0.01 mg的100%在線稱重凈重檢測系統。

研究方法

該研究的第一步由勃林格殷格翰實施。測試多臺膠囊充填機的性能，通過采用不同的加工技術（連續式和間歇式運動）、不同的計量系統（計量針或真空轉鼓式充填）以及不同的計量控制系統（電容式傳感器和重力檢重彈性體）進行參數比較。得出的結論是：除非對其他功能（如重力檢重）有需要，否則加工技術不會對性能產生直接影響。與轉鼓式充填相比，計量針成為首選的計量方式，原因如下：

●可對料腔進行有效的填充。轉鼓式充填裝置依靠重力填充腔室（低效且難以控制）和真空（因粉末內空氣遵循優先路徑原則會形成“鼠洞”，且濾網會很快堵塞）。

●由于微粉的粘聚性和計量管的極細直徑，計量管可將微粉很好地保留在計量管中，總批次（T）和每個計量管的稱重統計數據如圖3所示。在這一過程中，IMA伊馬使用了獲得專利的注射器。而真空轉鼓式充填裝置依靠真空將粉末保持在腔室中，吸出細小顆粒，這樣會造成大量的產品損失以及頻繁停機。

●平均重量以目標重量為中心。每個計量管的腔室高度可精確設置并單獨調整。

該研究的第二步由IMA伊馬和勃林格殷格翰共同實施。

圖2 IMA 伊馬ADAPTA 100膠囊充填機

預運行之后，兩家公司對整個過程進行了詳細的分析和研究。他們利用各自的優勢資源專門開展機械設計，進行統計和數學分析以及軟件開發。

在IMA伊馬工廠，針對配有100%在線稱重凈重檢測控制系統的Adapta膠囊充填機進行了幾項測試，均遵循了圖4所示的過程分析。圖5所示為在裝有100%在線稱重凈重檢測系統的Adapta 100膠囊充填機上使用空膠囊進行測試。

預運行結果表明，Adapta膠囊充填機完全能夠處理Spiriva?膠囊，計量管定量給藥方式可以充分滿足產品需求。勃林格殷格翰與IMA伊馬的合作找到了適合的動態參數并且優化了閉環控制。

圖3總批次（T）和每個計量管的稱重統計數據

圖4過程分析

表1：在裝有100%在線稱重凈重檢測系統的Adapta 100膠囊充填機上使用空膠囊進行測試

圖5在裝有100%在線稱重凈重檢測系統的Adapta 100膠囊充填機上使用空膠囊進行測試

一方面是優化稱重系統。在膠囊未添加粉末狀態下進行多次測試。由于膠囊是空的，“理想”系統應測出空膠囊凈重為零。可能造成標準偏差的因素包括：稱量系統的精度、氣流（如因真空開囊造成的空氣流動）、振動等。

另一方面是更改重量采樣時間。將校準重量設置為100 mg（公差等級E2），獲得的結果見表1。

表2 產品Spiriva?在裝有100%在線稱重凈重檢測系統的Adapta 100膠囊充填機上達到的填充重量

圖6 產品Spiriva?在裝有100%在線稱重凈重檢測系統的Adapta 100膠囊充填機上達到的填充重量

這里采用的是檢重反饋和稱重的評估方式。協同工作表明，完美的計量系統需由出色的稱重系統控制。

實驗部分

表1和表2以及圖5和圖6顯示了總批次和每個計量管所達到的填充量，與目標值完美契合（μ=5.5 mg，偏差=0.00 mg）。

實驗結果

經過數次試驗、機器零件優化、測量系統的深入分析以及與膠囊填充過程的同步進行，具有100%在線稱重凈重檢測系統的Adapta膠囊充填機能夠以非常接近目標劑量的規格生產出所需產品，可以充分滿足處理能力的要求。特別是Adapta可以將一個準確可靠的自動診斷系統（標準偏差σ<0.1 mg，處理空膠囊時偏差為–0.03～+0.03）和一個穩定且可復制的DPI計量系統（標準偏差σ=–0.16～0.13 mg，完全集中于均值，偏差為5.5±0.05 mg）進行合并集成，彰顯了Adapta出色的靈活性。

討論與結論

正如案例分析證明的那樣，使用計量管技術處理低劑量干粉吸入的主要優勢在于可以用極少量粉末充填膠囊。這種粉末計量技術不需要將粉末壓實，就可以將其轉送至膠囊。此外，還具有避免膠囊內粉末粘聚的性能，保持了良好的粉末流動性，可以確保在膠囊被刺穿時粉末可從膠囊釋放到吸入器中，從而更好地控制DPI的給藥計量以及排放劑量的細顆粒自由流動性。