疫苗原材料的生產將會走向何方？

文/ Anke Geipel-Kern

Biontech、Moderna和Curevac三家公司紛紛把目光投向了新型mRNA疫苗——不僅設備制造商可以從中受益，那些生產重要疫苗原材料（即質粒和脂質納米顆粒）的制造商，也正在乘勢而上。世界各地都在為保障疫苗的生產而投資建廠。

目前，這些公司把所有的注意力都放到了提高Covid-19疫苗的生產能力上。Biontech已經與Novartis、Baxter以及Rentschler成為了合作伙伴，不久后還將與法蘭克福的GSK開展合作。此外，Moderna也與Lonza和Recipharm形成了強強聯合，Curevac則與Rentschler和Wacker展開了合作。他們已經對誰來生產、為誰生產和生產多少等諸多事項進行了細致的劃分。

第一支疫苗所帶來的喜悅正在褪去，現在需要的是生產能力

沒有原材料的供給，工廠里的反應器、制袋機和無菌灌裝機也只能作為擺設。為此，疫苗生產商正在努力地搭建穩定且功能強大的供應鏈。確保供應鏈的安全性已經成為其工作的重中之重。漢諾威醫科大學的免疫學家Reinhold F?rster在接受Deutschlandfunk采訪時曾預測，如果人們每年都進行一次疫苗接種，那么在接下來的幾年會面臨這樣一個情況，生產疫苗制劑所需的質粒DNA、RNA聚合酶、限制性內切酶和脂質納米顆粒將會供不應求。目前各大公司正在大規模地生產兩種mRNA疫苗，然而現實狀況卻著實令人擔憂，原材料的稀缺導致供給出現困難。

質粒DNA的生產現狀

質粒DNA作為重要的原材料之一，其緊缺程度可想而知。環狀基因片段可以充當mRNA鏈的裝配模板，該鏈攜帶有突刺蛋白基因編碼。每一批疫苗生產都與一個新的模板一一對應，也就是說，未來將會需要大量的環狀DNA分子。

生產質粒DNA的市場領導者Aldevron曾進行過測算：若要生產10億劑Covid-19 mRNA疫苗，則要占用全球一半以上的質粒DNA生產能力。Aldevron的總部位于北達科他州的法戈，是現如今全球最大的質粒生產工廠。該公司稱，2021年其產能將增加10倍。

與Aldevron總部龐大的廠區及令人印象深刻的玻璃建筑群相比，其位于比勒費爾德的質粒工廠則顯得格外樸素。然而，自Covid-19大流行以來，該公司聲名鵲起。面對如此巨大的質粒需求，公司首席執行官Martin Schleef有了擴大生產的想法。他想在幾個月內，更確切地說是在2021年的夏天前，建立一個高性能的DNA生產實驗室。通過采用模塊化結構，預制的實驗室部件能夠在短時間內組裝到生產單元中，然后就可以在這里進行質粒DNA的發酵、提取和純化，以及培養基的制備和儲存。

2020年，AGC Biologics在位于海德堡的工廠擴建了pDNA卓越中心。截至目前，該中心已經無法負荷龐大的訂單。為此，AGC Biologics將投資100萬歐元用于擴建實驗室，以推動高通量技術和“質量源于設計”工藝過程的發展。AGC Biologics首席執行官Patricio Massera表示，滿足對質粒DNA產品不斷增長的需求是當前的首要任務。

Novartis也同樣投入了大量資金用于擴建其位于奧地利的Kundl工廠。這家瑞士公司投資了1570萬美元，新建了一家生產質粒DNA的工廠。該工廠已于2020年11月投入使用。到2022年年中，Novartis還將再投資470萬美元，建造另外一處生產mRNA的工廠。在這個工廠里將生產Biontech的疫苗。

馬爾堡Biontech生產設施，這里是合成mRNA有效成分的地方

與Curevac合作的合同制造商Wacker Biosolutions最近也擴充了質粒生產的能力。Genopsis不僅把質粒技術帶到了工廠，還使Wacker在重要的美國生物制藥產品市場中占有了一席之地。

LNP的生產瓶頸

并非每個公司都具備配制mRNA疫苗的專業能力。當前的標準配制方法是將其封裝在脂質納米顆粒（簡稱LNP）制成的外殼中，即使用受控混合工藝將RNA封裝在脂質殼中。該脂質殼能讓有效成分滲入人體細胞中。微流體混合器常用于生產LNP，其原理是在對流的微通道中將含有RNA的水流與含有幾種脂質成分的乙醇流混合在一起。一些德國公司在此領域非常活躍，例如，柏林實驗室專家Knauer開發的LNP-Skid，其技術核心是內部噴射混合技術。它可以通過Numbering up擴大其工業生產的規模。

在加拿大的溫哥華，有很多基因治療藥物遞送系統開發公司。那里除了有為Biontech和Moderna疫苗開發做出貢獻的Acuitas Therapeutics之外，還有許多RNA和DNA制劑公司。2016年，Evonik在這里收購了Transferra Nanosciences，并因此獲得了脂質體制劑技術方面的專業能力。現在看來，這無疑是明智之舉，這次收購使Evonik一躍成為了搶手的開發新型疫苗配方的合作伙伴。

這家特殊化學品公司在其網站上寫道，Evonik作為少數的基因治療開發伙伴之一，在過去幾年中參與了各個應用領域的100多個項目。Evonik目前正在擴大其在哈瑙和多森海姆的脂質生產能力。作為與Biontech合作的一部分，Evonik最早將于2021年下半年在這些地方正式進行產品量產。

自2021年年初以來，Merck一直在努力擴大脂質產能，因為Biontech將在2021年年底開始為疫苗配方提供脂質。

對于美因茨疫苗生產商和所有民眾而言，這意味著更加安全穩定的疫苗供應。這樣一來，疫苗生產將能達到目標劑量，并在與歐盟達成的協議時間內運往疫苗接種中心。