妊娠期單純低甲狀腺素血癥與糖 脂代謝及胎兒生長發(fā)育的相關(guān)性分析

許曉琴 劉媛 徐蘊(yùn)異 楊立偉*

妊娠期甲狀腺功能減退是妊娠期常見的合并癥，廣義的甲狀腺功能減退包括：臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、單純低甲狀腺素血癥。妊娠期單純低甲狀腺素血癥（IMH）是指妊娠婦女甲狀腺自身抗體陰性，F(xiàn)T4低于妊娠期特異性參考值2.5 th~5 th，TSH正常［1］。2014年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)（ETA）明確推薦孕早期發(fā)現(xiàn)低FT4患者應(yīng)給予治療，而對(duì)于孕中晚期不推薦給予治療。2017年美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）對(duì)妊娠期單純性低甲狀腺素血癥不推薦常規(guī)治療，而2019年中國指南對(duì)于早期單純低甲狀腺素血癥患者的治療，持不反對(duì)不推薦態(tài)度。本文探討妊娠中晚期單純低甲狀腺素血癥對(duì)孕婦血糖血脂和胎兒生長發(fā)育的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年1月至2020年6月本院產(chǎn)科就診孕婦的甲狀腺功能檢查結(jié)果，按院前期建立的妊娠期特異性參考值范圍（2.5 th~97.5 th）［2］（TSH孕中期0.48~3.91 mIU/L，孕晚期0.42~4.33 mIU/L；FT4孕中期5.09~8.03 ng/L，孕晚期5.15~8.32 ng/L），參照《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》中單純性低甲狀腺素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：TSH正常參考值范圍，F(xiàn)T4<參考值范圍下限，且甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO）陰性，篩選出妊娠期低甲狀腺素血癥患者181例，根據(jù)檢測時(shí)孕周分組，其中孕中期組88例，孕晚期組93例。同時(shí)收集相應(yīng)孕期甲狀腺功能正常的健康孕婦112例為對(duì)照組。排除雙胎或多胎妊娠；有重要肝腎等臟器疾病或惡性腫瘤病史；孕前有甲狀腺疾病、糖尿病、高血壓等疾病患者。

1.2 方法 收集孕婦孕中期建卡及孕32周左右復(fù)檢時(shí)的甲狀腺功能檢測指標(biāo)（促甲狀腺素TSH、游離型甲狀腺素FT4和抗甲狀腺過氧化物酶抗體TPO-Ab）和血糖、甘油三酯和總膽固醇的含量。上述指標(biāo)均使用Beckman Coulterdx-800分析儀測定，甲狀腺功能以酶促化學(xué)發(fā)光法測定，血糖以己糖激酶法測定，總膽固醇、甘油三酯以酶法測定。收集孕婦一般資料（身高、孕前體重、產(chǎn)前體重），統(tǒng)計(jì)各組妊娠結(jié)局：妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、子癇前期、早產(chǎn)、低出生體重、巨大兒的發(fā)生病例數(shù)和發(fā)病率；同步收集胎兒生長發(fā)育指標(biāo)（產(chǎn)前末次B超頭圍、腹圍，出生孕周、出生體重、出生身長），并計(jì)算胎兒頭腹圍比（頭圍/腹圍）、新生兒出生BMI，孕婦孕前BMI、產(chǎn)前BMI、孕期BMI增加（△BMI，產(chǎn)前BMI-孕前BMI）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦糖、脂代謝生化指標(biāo)比較 見表1。

表1 三組孕婦糖、脂代謝生化指標(biāo)比較［M（Q1，Q3）］

2.2 三組孕婦BMI比較 見表2。

表2 三組孕婦BMI比較

2.3 三組孕婦不良妊娠結(jié)局比較 見表3。

表3 三組孕婦不良妊娠結(jié)局比較［n（%）］

2.4 三組胎兒生長發(fā)育指標(biāo)比較 三組胎兒頭圍、腹圍、頭/腹圍及新生兒出生體重、新生兒出生BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 三組胎兒生長指標(biāo)比較［M（Q1，Q3）］

3 討論

甲狀腺是人體重要的內(nèi)分泌器官，參與人體能量代謝，對(duì)維持機(jī)體正常生長發(fā)育有重要作用。在妊娠期，雖然孕早期由于HCG影響甲狀腺素會(huì)升高，但到孕中晚期，由于母體血容量增加及腎對(duì)碘清除率增加，而母體對(duì)甲狀腺素需求增加，部分孕婦會(huì)出現(xiàn)甲狀腺素低下狀態(tài)［3］。

妊娠合并臨床型或亞臨床型甲狀腺功能減退會(huì)引起代謝紊亂，臨床治療比較積極，但關(guān)于妊娠合并單純低甲狀腺素血癥對(duì)母胎的影響及是否需要治療，目前還存在爭議。有文獻(xiàn)指出，孕早期的低甲狀腺素血癥增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［4］。一項(xiàng)針對(duì)孕婦甲狀腺素和糖代謝的研究發(fā)現(xiàn)，孕中期低甲狀腺素血癥患者合并糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是正常孕婦的3倍，提出FT4向FT3轉(zhuǎn)換增加，可能與糖尿病的病理生理機(jī)制有關(guān)［5］。也有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病患者孕中晚期FT4水平均較正常孕婦降低，提出糖代謝影響甲狀腺激素水平［6］。提示，孕期甲狀腺功能減退與糖尿病關(guān)系密切。BASSOLS［7］發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能正常的孕婦中，F(xiàn)T4濃度較低與代謝紊亂發(fā)生率增加密切相關(guān)。另一項(xiàng)研究［8］也指出，F(xiàn)T4與總膽固醇、甘油三酯等代謝指標(biāo)密切相關(guān)，F(xiàn)T4越低，患代謝綜合征的幾率越大。本資料中，孕中期和孕晚期單純性甲狀腺功能減退孕婦的血脂、血糖與正常孕婦比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。KNIGHT等［9］研究指出單純性甲狀腺功能減退增加BMI和皮膚褶、空腹血糖、甘油三酯和胰島素抵抗，F(xiàn)T4與BMI、糖化血紅蛋白、甘油三酯、胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，但與總膽固醇比值無關(guān)，而TSH與這些代謝參數(shù)均無關(guān)。這與本研究結(jié)果基本相符。提示孕婦低甲狀腺素狀態(tài)可引起血糖升高，血脂代謝紊亂，增加妊娠期糖尿病、高脂血癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于妊娠期低FT4影響血糖血脂代謝的具體機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。

妊娠期碘缺乏被認(rèn)為是妊娠期甲狀腺功能減退的重要因素，肥胖也是重要的危險(xiǎn)因素之一［10］。有文獻(xiàn)報(bào)道，肥胖孕婦發(fā)生低FT4風(fēng)險(xiǎn)增加，肥胖使缺碘孕婦發(fā)生甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)增加3.6倍［11］。另有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖使外周脫碘酶活性增高，致FT4到FT3轉(zhuǎn)換增加，因此發(fā)生低FT4風(fēng)險(xiǎn)增加［12］。HAN等［13］建議對(duì)BMI>24 kg/cm2的孕婦在妊娠早期（<8周）行甲狀腺功能監(jiān)測。肥胖和血糖、血脂代謝異常也密切相關(guān)。KNIGHT等［9］指出低FT4孕婦的代謝紊亂可能是由于肥胖引起的，而不是因低甲狀腺素而導(dǎo)致肥胖和代謝異常。而MEHRAN等［8］進(jìn)一步研究中調(diào)整體重因素后，發(fā)現(xiàn)FT4與甘油三酯的相關(guān)性仍然存在，支持低FT4可能干擾孕婦的脂代謝。本資料結(jié)果顯示，低FT4孕婦孕前BMI比正常孕婦高，同時(shí)產(chǎn)前BMI特別是孕期BMI增長也比正常孕婦高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在妊娠婦女中，由于胎兒生長需要，血脂較正常婦女呈生理性升高，但血脂過度升高，會(huì)導(dǎo)致血液異常凝滯，還會(huì)影響孕婦的血凝和免疫［14］，進(jìn)一步發(fā)展會(huì)出現(xiàn)妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎兒宮內(nèi)生長受限甚至胎兒宮內(nèi)窘迫［15］。因此關(guān)注單純低甲狀腺素血癥孕婦的代謝情況，或許對(duì)延緩孕婦病情進(jìn)展和減少不良妊娠結(jié)局有幫助。本資料結(jié)果顯示，孕中期低FT4孕婦中妊娠期糖尿病的發(fā)病率更高，提示低FT4與妊娠期糖尿病關(guān)系密切，與已有文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，但并未觀察到低FT4與妊娠期高血壓、子癇前期和早產(chǎn)的關(guān)系。

妊娠期單純低甲狀腺素血癥是否影響胎兒生長發(fā)育并引發(fā)不良妊娠結(jié)局，目前尚有爭議。謝俊豪等［16］研究中發(fā)現(xiàn)低FT4孕婦，新生兒頭圍較正常增大，并且剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)發(fā)生率增加。CLEARY-GOLDMAN等［17］研究發(fā)現(xiàn)孕早期單純低甲狀腺素與早產(chǎn)及巨大兒有關(guān)，還與新生兒體重增加及頭圍增大有關(guān)。KALAMPOKI等［18］研究發(fā)現(xiàn)孕婦低FT4會(huì)增加新生兒出生體重，但與其他不良妊娠結(jié)局及妊娠合并癥均無相關(guān)。但也有文獻(xiàn)指出，妊娠期單純低甲狀腺素血癥不會(huì)增加胎兒生長受限、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫的風(fēng)險(xiǎn)［19］。本資料中，孕中期組和孕晚期組孕婦胎兒頭圍、腹圍、頭/腹圍、出生體重、出生BMI較正常組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與該文獻(xiàn)報(bào)道相符，但需考慮胎兒生長發(fā)育結(jié)果的無差別可能與孕婦在其后的妊娠過程中及時(shí)給予食物補(bǔ)碘指導(dǎo)或補(bǔ)充小劑量優(yōu)甲樂有關(guān)。

綜上，妊娠期單純低甲狀腺素血癥患者較正常孕婦BMI增加，存在糖、脂代謝紊亂，孕婦低甲狀腺素與肥胖和糖、脂代謝紊亂存在密切聯(lián)系，相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步探討。建議關(guān)注肥胖孕婦的甲狀腺功能，關(guān)注單純性低甲狀腺素血癥孕婦的糖、脂代謝生化指標(biāo)，特別是血糖和血脂。目前尚無充分證據(jù)表明妊娠期單純低甲狀腺素血癥會(huì)影響胎兒生長發(fā)育。