血清sTREM-1聯合ESM-1預測膿毒癥相關急性腎損傷患者預后的價值

汪曉波 吳建華 倪步烤 章雪娜 劉樹理

腎臟是膿毒癥病程中常見的受累臟器，約50%的膿毒癥患者伴有急性腎損傷（AKI）［1］，膿毒癥合并AKI患者的28 d死亡率達52.54%［2］。全身炎癥反應的級聯放大激活是膿毒癥的病理生理特征，伴有多種炎癥細胞因子的大量釋放。可溶性髓樣細胞觸發受體-1（sTREM-1）是新發現的一類炎癥標志物，介導炎癥反應的級聯放大。血管內皮是膿毒癥病程中炎癥反應作用的靶組織，炎癥作用于內皮細胞造成內皮細胞特異性分子1（ESM-1）表達增多并脫落進入血液循環。已有研究報道，血清sTREM-1及ESM-1可評估膿毒癥的診斷和預后［3］，但其在膿毒癥合并AKI中的變化及意義尚不清楚。本研究旨在觀察血清sTREM-1聯合ESM-1的變化及其對膿毒癥相關AKI患者28 d死亡的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年2月至2020年6月本院收治的膿毒癥患者120例。（1）納入標準：①符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》［4］中膿毒癥的診斷標準；②臨床資料完整；③隨訪資料完整。（2）排除標準：①既往有慢性腎功能不全、惡性腫瘤病史；②合并膿毒癥性心肌炎。參照《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》［5］中AKI的診斷標準，符合AKI診斷的膿毒癥患者64例作為AKI組，其余56例膿毒癥患者納入非AKI組。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）血清sTREM-1及ESM-1檢測：患者入院后立即采集外周靜脈血3 ml，靜置30 min，以3000 r/min離心10 min，分離血清后采用酶聯免疫吸附法試劑盒（上海西唐公司）檢測sTREM-1及ESM-1的含量，按試劑盒說明書進行操作。（2）臨床資料收集：記錄患者的性別、年齡、體質量指數（BMI），入科24 h內的白細胞計數（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數（PLT）、肌酐（Cr）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等指標水平。

1.3 觀察指標 （1）血清sTREM-1及ESM-1含量；（2）性別、年齡、BMI等一般資料與WBC、Hb、PLT、CRP、Cr、PCT等實驗室檢查指標水平；（3）急性生理和慢性健康評分II（APACHE II）：根據入院后24 h內各項指標的最差值計算；（4）患者28 d存活情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用t檢驗；符合偏態分布以M（P25，P75）表示，采用非參數秩和檢驗。計數資料以n（%）表示，采用卡方檢驗。影響因素采用Logistic回歸分析，利用Logistic回歸模型產生新的聯合預測指標，預測死亡的價值采用ROC曲線分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清sTREM-1、ESM-1含量比較 見圖1。

圖1 兩組患者血清sTREM-1、ESM-1含量比較

2.2 AKI組中存活患者與死亡患者血清sTREM-1、ESM-1含量比較 見圖2。

圖2 AKI組中存活患者與死亡患者血清sTREM-1、ESM-1含量比較

2.3 AKI組中存活患者與死亡患者的臨床資料比較 見表1。

表1 AKI組中存活患者與死亡患者的臨床資料比較

2.4 AKI組患者死亡影響因素的多因素Logistics回歸分析 以AKI組患者是否死亡作為應變量，以Cr、PCT、APACHE II評分、sTREM-1、ESM-1作為自變量，進行多因素Logistics回歸分析，結果顯示APACHE II評分、sTREM-1、ESM-1是AKI組患者死亡的影響因素（P<0.05）。見表2。

表2 AKI組患者死亡影響因素的多因素Logistics回歸分析

2.5 血清sTREM-1及ESM-1預測AKI患者死亡的ROC曲線分析 血清sTREM-1及ESM-1預測AKI患者死亡的ROC曲線下面積分別為0.8172（95%CI：0.7111~0.9232）和0.7721（95%CI：0.6465~0.8977）；根據約登指數最大確定最佳截斷值分別為135.5和2.36，該截斷值預測死亡的靈敏度均為76.67%，特異性分別為79.41%和76.47%。根據Logistics回歸模型得到sTREM-1聯合ESM-1預測AKI患者死亡的新指標（方程式：-0.7585+0.46×sTREM-1+1.644×ESM-1），其預測AKI患者死亡的ROC曲線下面積為0.8265（95%CI：0.7241~0.9289），根據約登指數最大確定最佳截斷值為60.05，該截斷值預測死亡的靈敏度為73.33%、特異性為85.29%。見圖3-5。

圖3 sTREM-1預測AKI患者死亡的ROC曲線

圖4 ESM-1預測AKI患者死亡的ROC曲線

圖5 sTREM-1聯合ESM-1預測AKI患者死亡的ROC曲線

3 討論

AKI是膿毒癥常見的并發癥之一，合并AKI的膿毒癥患者病情惡化快、死亡率高，在起病早期準確評估病情、預測疾病轉歸并及時進行治療，可防治病情惡化、提高救治成功率、降低疾病死亡率。腎臟具有強大的代償功能，只有腎小球濾過功能損傷>50%時，傳統的肌酐、尿素等腎功能指標才會發生變化，因此傳統腎功能指標用于腎功能變化早期評估的價值有限。

隨著膿毒癥及AKI發病機制研究的不斷深入，炎癥反應級聯放大激活造成血管內皮損傷在膿毒癥及AKI發病中的作用受到廣泛關注。多項研究報道，炎癥標志物sTREM-1和內皮損傷標志物ESM-1對膿毒癥合并AKI患者的病情及預后具有評估價值［6］。本資料顯示，與未合并AKI的膿毒癥患者比較，合并AKI的膿毒癥患者的血清sTREM-1和ESM-1含量明顯增加，表明sTREM-1和ESM-1的增多可能參與膿毒癥合并AKI的發生。膿毒癥合并AKI的發病過程中，炎癥反應對腎小球內皮細胞的攻擊會造成內皮通透性增加、局部微血栓形成、腎小球灌注不足，最終引起腎小球濾過功能損害并發生AKI［7］。sTREM-1是重要炎癥介質、介導了炎癥反應的級聯放大［8］。ESM-1是血管內皮細胞特異性表達的糖蛋白在炎癥等病理因素引起內皮損傷的過程中大量釋放。血清sTREM-1及ESM-1增多可反映炎癥反應的級聯放大及血管內皮的損傷，進而可能加重AKI的病情并影響預后。通過觀察患者28 d死亡情況，與存活患者比較，死亡患者的血清sTREM-1及ESM-1明顯增多，表明sTREM-1和ESM-1的增多不僅與膿毒癥相關AKI的發生有關，還與膿毒癥相關AKI病情加重和患者的死亡均有關。

近年來，膿毒癥相關AKI的預后相關因素成為研究熱點。不同學者關于PCT、白蛋白、胱抑素C與膿毒癥相關AKI預后關系的研究結論存在差異［9］，提示PCT、白蛋白、胱抑素C等指標評估膿毒癥相關AKI的預后可能存在較大個體差異，進而會影響其評估價值。研究證實，APACHE II評分是膿毒癥相關AKI預后的影響因素［10］，但APACHE II評分的評價過程較為復雜，限制了其在疾病早期評估中的應用。本資料結果顯示，APACHE II評分、sTREM-1及ESM-1是膿毒癥相關AKI患者死亡的影響因素。經ROC曲線進一步證實，sTREM-1及ESM-1對膿毒癥相關AKI患者的死亡均具有預測價值。在此基礎之上，本研究通過Logistics回歸模型生成sTREM-1聯合ESM-1預測的新指標，其預測死亡的靈敏度與單一指標相當，特異性優于單一指標。表明，sTREM-1聯合ESM-1在膿毒癥相關AKI患者死亡的預測中具有一定價值，且聯合預測可提高特異性。