血清CXCL12濃度對重型顱腦損傷患者預后的預測價值分析

蔡庸 莊耀坤 董曉巧* 杜權 沈良軍 裘申忠 鄭永科 俞文華

重型顱腦損傷（sTBI）作為一種嚴重的外傷形式，也是一種無菌性炎癥性疾病［1］。外周血C-反應蛋白（CRP）濃度可較為準確地反映其腦炎癥反應程度［2］，而格拉斯哥昏迷評分（GCS）常用于評價腦損傷的嚴重程度［3］。急性肺損傷（ALI）、外傷性腦梗死（PTCI）、急性創傷性凝血?。ˋTC）和急性進展性出血性腦損傷（PHI）是sTBI患者住院期間常見的主要不良事件（MAE）［4］。MAE發生率較高可顯著增加sTBI患者住院期間死亡的風險［4］。MAE的發生多與腦損傷程度及腦炎癥反應劇烈程度相關［5］。CXCL12是一種新型趨化因子，參與中樞神經系統細胞的遷移、生存和增生，也參與腦炎癥反應過程［6］。研究認為，血清CXCL12濃度與sTBI嚴重度和患者30 d死亡率顯著相關［7］。本文探討探討血清CXCL12濃度對sTBI患者預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年2月至2019年2月杭州市第一人民醫院、杭州市富陽區第一人民醫院和嵊州市人民醫院收治的腦外傷后6 h內入院的成年單純性sTBI患者106例（sTBI組）。男63例，女43例；年齡18~78歲，中位年齡34（27~51）歲。致傷原因：車禍傷56例，砸傷24例，摔傷18例，其他8例。入院時GCS評分3~8分，中位數6（4~7）分。影像學表現：硬膜外血腫31例，硬膜下血腫38例，腦內血腫28例，顱底骨折29例，顱蓋骨骨折46例，廣泛性腦挫裂傷37例，顱內靜脈竇損傷13例，蛛網膜下腔出血68例，環池消失36例，瞳孔散大33例，中線移位（>5 mm）52例。外傷后24 h內手術治療68例。住院期間死亡19例，ALI 25例，PTCI 15例，ATC 38例，PHI 30例。對照組來源于2018年2月至2019年2月嵊州市人民醫院健康體檢者106例。男60例，女46例；年齡21~72歲，中位年齡37（29~53）歲。sTBI組與對照組年齡和性別比較，差異無統計學意義（P>0.05）。所有研究對象均排除肺炎、支氣管炎、哮喘、冠心病、尿毒癥、惡性腫瘤、高血壓和糖尿病等無菌性或有菌性炎癥性疾病或使用免疫抑制劑和調節劑。

1.2 方法 CXCL12和CRP測定：采集對照組體檢時和sTBI組入院時靜脈血2 ml，血樣本離心后取血清于-70 ℃保存待檢，采用美國RD公司提供的人類血清CXCL12和CRP ELISA試劑盒檢測血清CXCL12和CRP濃度。ATC診斷至少符合以下一項：（1）活化部分凝血活酶時間>40 s；（2）國際標準化比值>1.2；（3）血小板計數<120×109/L［8］。PHI是指經過再次頭顱CT掃描或者手術證實，于傷后首次頭顱CT掃描所顯示的血腫或腦挫傷等出血性病灶的擴大或新出現的出血性病灶［9］。當患者出現呼吸頻數和（或）呼吸窘迫，胸部X線檢查顯示雙肺浸潤陰影，肺毛細血管楔壓≤18 mmHg或臨床上能排除心源性肺水腫，血氧分壓/吸氧濃度的比值≤300 mmHg時，可診斷為ALI［10］。PTCI為≥2次頭顱CT顯示血管支配區的低信號影，且排除腦水腫［11］。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。正態檢驗顯示計量資料為非正態分布，計量資料和計數資料分別以M（Q1，Q3）和n（%）表示，組間比較分別采用Mann-Whitney U檢驗和χ2檢驗。采用Spearman相關檢驗分析血清CXCL12濃度與入院時GCS評分和血清CRP濃度的關系，構建二分類Logistic回歸模型分析血清CXCL12濃度是否與sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PTCI和PHI的發生存在獨立相關性，采用受試者工作特征（ROC）曲線評估血清CXCL12濃度對sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PTCI和PHI發生的預測價值，采用Z檢驗比較曲線下面積（AUC）。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 sTBI組患者各亞組血清CXCL12濃度比較 sTBI組住院期間死亡、ALI、ATC、PTCI或PHI患者血清CXCL12濃度均較組內其余患者顯著升高（均P<0.05），見表1。

表1 sTBI患者各亞組血清CXCL12濃度比較（ng/ml）

2.2 sTBI組和對照組血清CXCL12濃度比較 sTBI組血清CXCL12濃度5.9~23.6 ng/ml，中位數13.0（8.0，17.2）ng/ml；對照組血清CXCL12濃度0.7~3.8 ng/ml，中位數1.7（1.3，2.0）ng/ml。sTBI組血清CXCL12濃度高于對照組，差異有統計學意義（Z=-8.937，P<0.01）。

2.3 sTBI組患者血清CXCL12濃度的相關性分析 血清CXCL12濃度與入院時GCS評分和血清CRP濃度呈顯著相關性（r=-0.664、0.498，P<0.01）。

2.4 sTBI患者血清CXCL12濃度與住院期間主要不良事件的相關分析 見表2。

表2 sTBI患者血清CXCL12濃度與住院期間主要不良事件的相關分析

2.5 sTBI患者血清CXCL12濃度對住院期間主要不良事件的預測價值 見表3。

表3 sTBI患者血清CXCL12濃度對住院期間主要不良事件的預測價值

3 討論

sTBI是一種預后極差的外傷形式，住院期間死亡率約20%。雖然各類文獻對ALI、ATC、PHI和PTCI定義有所不同，但其發生率基本維持在25%、40%、30%和15%左右。本資料中sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI的比例是17.9%、23.6%、35.8%、28.3%、14.2%，與既往研究報道結果［4-5］基本一致。ALI、ATC、PHI和PTCI等住院期間MAE的發生可增加sTBI患者死亡的風險［4］，因此早期預測MAE的發生從而及時做出臨床處理對提高sTBI的預后有重要意義。雖然炎癥反應機制是否參與這些MAE尚不明確，但MAE的發生往往伴有腦炎癥反應的加?。?］；因此，充分詮釋MAE相關的腦炎癥反應機制從而尋找與之相關的生化標志物對提高MAE的檢出率具有重要臨床意義。

CXCL12作為一種趨化因子，通過與CXC受體4結合參與神經炎癥反應［12］。但CXCL12在腦以外的組織也可表達［13］，因此肝腎脾等其他器官的損傷也可能影響外周血CXCL12濃度。本資料中單純性sTBI是指除顱腦位置以外的其他外傷部位的損傷嚴重度評分<9分［14］。選擇單純性sTBI患者作為研究對象也正是為了消除其他器官或部位損傷對外周血CXCL12濃度的影響。同時，由于青少年和成年人有生理功能的區別，從而可能影響外周血CXCL12濃度，而外傷至入院時間也是影響CXCL12濃度的重要因素之一。因此，本研究僅選擇外傷后6 h內入院的成年單純性sTBI患者作為研究對象，從而避免這些因素對血清CXCL12濃度的影響。本資料結果顯示，sTBI患者血清CXCL12濃度比對照組顯著升高。同時，sTBI患者血清CXCL12濃度與血清CRP濃度呈正相關性。提示，CXCL12可能參與外傷性腦損傷的腦炎癥反應過程。大鼠腦外傷實驗顯示，CXCL12聯合CXC受體4能夠抑制caspase-3通路，保護神經細胞免受凋亡［15］。因此，CXCL12可能具有神經功能保護作用，但結論尚需要進一步研究證實。

已有研究提示，血清CXCL12濃度與腦梗死、動脈瘤性蛛網膜下腔出血和sTBI的嚴重度是密切相關的［16-17］。本研究也發現血清CXCL12濃度與sTBI患者GCS評分顯著負相關性。因此，血清CXCL12濃度可能可以用于臨床評價腦損傷的嚴重度。血清CXCL12濃度升高可以獨立預測腦梗死和動脈瘤性蛛網膜下腔出血長期神經功能不良預后，也是sTBI患者30 d死亡的獨立預測因子［16-17］。本研究顯示，住院期間死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI患者的血清CXCL12濃度升高尤其顯著。由于年齡、性別、瞳孔散大、環池消失、中線移位>5 mm和入院時GCS評分對sTBI患者的預后或血清CXCL12濃度有影響，其固然成為混淆因素。通過多因素分析調整這些混淆因素以后仍發現血清CXCL12濃度是sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI獨立預測因子。同時，在ROC曲線下，血清CXCL12濃度對sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI有較高的預測價值，且其預測能力與GCS評分比較差異無統計學意義。提示，血清CXCL12濃度有助于評價sTBI嚴重度和預測預后的價值。