鼻咽癌治療方案應用18F-FDG PET/CT勾畫方法時相效應的評估

陳楊宗 唐坤 林潔 林信實 徐慧 鄭祥武*

調強放療（IMRT）和其他現代放療（RT）技術主要依賴于高質量的醫學成像。基于成像的靶體積勾畫在治療規劃中確定原發性腫瘤和頸部淋巴結轉移瘤的位置和邊界至關重要［1］。使用葡萄糖類似物18F-FDG的PET提供與通過CT或MRI獲得的解剖數據互補的生物學信息。利用PET/CT勾畫頭頸部癌的大體腫瘤體積（GTV）的差異相當大，部分原因是各機構在基于生理成像確定惡性疾病閾值方面存在分歧［2］。研究已表明，在注射后幾個小時內，惡性腫瘤的18F-FDG攝取量持續增加，這種時相變異可能會導致與RT規劃不一致。本研究評估常用于NPC腫瘤體積勾畫的8種方法的時相穩健性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年11月至2020年7月本院鼻咽癌（NPC）患者20例。男14例，女6例；年齡35~77歲，平均年齡（58.3±10.7）歲。原發性腫瘤部位在鼻腔［3］。疾病分期包括T2~T4、N0~N2和M0。在治療前72 h，對所有患者進行成像。納入標準：（1）經活檢證實的NPC；（2）能夠合作參與手術。排除靶體積18F-FDG攝取量低的患者。采用直接鼻咽鏡檢查和組織活檢診斷，對所有接受評估的患者進行系統分期，包括胸部平片、血清生化學、對比增強CT和頭頸部MRI掃描。國際癌癥控制聯盟和美國癌癥聯合委員會TNM分期系統第七版用于分期。本項目經本院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）PET/CT圖像采集方案：患者血糖水平正常（<120 mg/dL），并在FDG PET/CT成像前禁食6 h。在注射重量調整后標準劑量18F-FDG（3.7 MBq/kg）后30 min，開始頭頸部圖像采集，這使用基于全環LYSO混合PET/CT掃描儀（Philips Genimi 64 TF；Philips Medical Systems）。在使用120 kVp、80 mA、16×1.25 mm探測器準直、1.6射束間距、3.75 mm截面厚度和5 mm重建間距（以匹配PET截面厚度）的成像程序中，從基底顱骨通過鎖骨獲得低劑量CT。在CT程序后，使用5 min循環采集三維PET數據，即掃描和采集初始化分別為2 min和3 min。在同一區域中共獲得13個掃描循環，整個掃描持續65 min。在患者處于仰臥位，并用獨立頭部支架和覆蓋頭頸部區的剛性定制面罩固定患者［4］，以減少圖像采集過程中運動偽影的情況下，進行所有掃描。在一個頭頸部支架上安裝的定制設計的面罩用于固定患者。PET/CT的一般設置遵循本中心使用方案。（2）MRI和CT采集：使用3T超導系統獲得橫向MRI掃描。在長時間掃描（PET/CT和MRI）中，使用U形彈性枕頭固定患者。使用雙探測器螺旋CT掃描儀。在Omnipaque造影劑給藥后，位置從頂點到鎖骨下5 cm進行掃描。（3）GTV勾畫：采用4種分割策略中的8種GTV勾畫方法：①閾值法，其中固定閾值范圍為腫瘤內最大體素值的40%~70%（GTV-40%，GTV-50%，GTV-60%，GTV-70%）；②絕對SUV（GTV-SUV2.5和GTV-SUV 3）；③基于梯度的分水嶺分割方法（GWT）；④解剖生物輪廓（ABC）。由一名經驗豐富的放射科醫師和一名放射腫瘤科醫師基于CT和MRI數據集，繪制GTV輪廓。GTV-CT體積包括解剖異常和對比增強區域。最初，基于T2加權圖像，確定GTV-MRI體積，但必要時，與對比前和對比后T1加權圖像相比較。T2加權像上惡性腫瘤的標準是解剖結構與正常對側相比的單側變化、腫塊效應、結節狀或浸潤性異常組織、脂肪替代和低強度［5］。針對其他實驗結果，盲法完成所有GTV勾畫。基于解剖標志，使用圖像融合計劃評估給予不同的GTV方法獲得的體積重疊（或不匹配）［6-7］。分別包括GTV-CT（或GTV-MRI）和8個基于PET的GTV之間的重疊體積，并將重疊部分（OF-CT或OFMRI）計算為相對于GTV-CT（或GTV-MRI）的重疊體積。分別包括GTV-CT（或GTV-MRI）和8個基于PET的GTV之間的體積不匹配，并將不匹配部分（MIS-CT或MIS-MRI）計算為相對于GTV-CT（或GTV-MRI）的不匹配GTV-PET體積。計算相似系數，以測量相似性。對于特定患者，認為GTV-MRI是“銀標準”，且認為OF-MRI>95%且MIS-MRI<5%的PET/CT GTV是“可接受的PET/CT GTV”。可接受的PET/CT GTV的相似系數應>0.95。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，GTV比較采用Mann-Whitney U檢驗，Tukey顯著性檢驗用于顏色矩陣的方差分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NPC的FDG攝取量的時相差異 FDG攝取量分布變化見圖1，其中SUVmax增加和活動邊界不規則變化。在注射后30~90 min內，主要感興趣區的平均SUVmax從（7.20±4.07）變為（11.04±5.58）。用各種勾畫程序在不同時間點獲得的平均體積見圖2。在注射后30~80 min內，GTV-CT和GTV-GWT得出的體積相似。在40~90分鐘內，GTV-CT和GTV-2.5得出的體積相似。其他7個基于PET的GTV（GTV-40%，GTV-50%，GTV-60%，GTV-70%，GTV-SUV2.5，GTV-SUV3，及GTV-ABC）得出的值比GTV-CT的小（P<0.001）。在30~60 min內，GTV-MRI和GTV-40%得出的體積相似，而在相同時間框架內，GTV-MRI和GTV-ABC獲得的體積相似。4種百分比閾值法（GTV-40%，P=0.01；GTV-50%，P=0.001；GTV-60%，P=0.001和GTV-70%，P=0.0005）得出的值均比GTV-SUV2.5小。3種百分比閾值法（GTV-50%，P=0.02；GTV-60%，P=0.005和GTV-70%，P=0.002）得出的值比GTV-SUV3方法小。3種百分比閾值法（GTV-50%，P<0.0001；GTV-60%，P<0.0001和GTV-70%，P<0.0001）得出的值比GTVABC方法小。GTV-40%和GTV-ABC差異無統計學意義（P=0.72）。4種百分比閾值法（GTV-40%，GTV-50%，GTV-60%，GTV-70%）均觀察到一個明顯的趨勢，在注射后30~90 min內GTV減小。對于絕對SUV方法（GTV-SUV2.5和GTV-SUV3）觀察到相反的趨勢，其中在30~90 min內觀察到GTV明顯增大趨勢。在50 min前，觀察到GTV-ABC值快速減小，之后體積穩定。在80 min后，觀察到GTV-GWT值快速減小，但之前體積穩定（見圖3）。

圖1 NPC患者的18F-FDG PET/CT成像的時相變異

圖2 使用各種勾畫程序獲得的不同時間點的平均體積

圖3 不同勾畫程序的時相差異比較的顏色矩陣

2.2 GTV勾畫方法的穩健性 為了以半定量方式評估時相差異，并評估各種方法的穩健性，GTV-GWT（88.17%）和GTV-ABC（86.98%）獲得的百分比差異無統計學意義（P>0.05），為了進一步評估時相變異效應，計算變異系數作為患者內時相變異性量度。除GTV-60%和GTV-70%外，其余平均變異系數均<10%。6種方法比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 18F-FDG PET/CT成像的8種方法測定的患者內時相變異性

2.3 PET/CT GTV與GTV-CT和GTV-MRI的相似性分析 PET/CT GTV和GTV-MRI的相似系數指數：GTV-40%的平均相似系數0.81~0.88；GTV-ABC 0.82~0.88。GTV-50%的相似系數僅在最開始時（30~40 min）>0.8，并隨時間的推移而減小（0.72~0.82）。其他5個PET/CT GTV的相似系數均<0.8：GTV-60% 0.58~0.71，GTV-70% 0.40~0.50，GTV-2.5 0.60~0.72，GTV-30.51~0.75，GTV-GWT 0.55~0.57（見圖4）。PET/CT GTV和GTVCT的相似系數：PET/CT GTV的平均相似系數均<0.7：GTV-40% 0.46~0.57，GTV-50%0.33~0.44，GTV-60% 0.23~0.31，GTV-70% 0.13~0.20，GTV-2.5 0.49~0.70，GTV-3 0.41~0.60，GTV-GWT 0.65~0.71。見圖5。

圖4 采用各種PET/CT勾畫程序獲得的不同時間點的相對于MRI的平均相似系數

圖5 采用各種PET/CT勾畫程序獲得的不同時間點的相對于CT的平均相似系數

2.4 可接受點的計數時間分布 對于特定患者，OFMRI值>95%且MIS-MRI值<5%的基于PET的GTV可接受；各種分割方法提供完全不同的性能。GTV-ABC涵蓋57%的患者，其中在35~55 min相似性可接受。GtV-40%涵蓋57%的患者，其中在50~55 min相似性可接受。在其他時間點或其他GTV涵蓋更少患者，其中相似性可接受。見圖6。

圖6 可接受點的計數時間分布

3 討論

大多數處理PET GTV測定的擬議工作均依賴于閾值，要么基于先驗CT，要么使用從體模研究中得到的固定閾值。

本研究中，強調對NPC患者進行18F-FDG PeT/CT成像的時相變異性。使用閾值法進行GTV勾畫時，估算的GTV體積將取決于所選擇的閾值水平。Ford等提出的體模和患者數據表明這些參數之間的敏感性依賴性高。通常在注射后1 h，獲得18F-FDG PET/CT成像。無證據表明將這種選擇用作最佳治療規劃時間。本研究顯示，在注射18F-FDG后35~55 min，GTV-ABC可能是最佳選擇，假設MRI是合適的銀標準，在注射18F-FDG后35~70 min，GTV-40%是次要選擇。這些發現明顯不同于當前與18F-FDG PET/CT掃描相關的臨床實踐，且先前對NPC的研究未涉及這一點。此外，在估算GTV的時相變異方面，無一致標準。不清楚這種變異是否最終影響臨床結局。GTV-GWT和GTV-ABC可能會降低治療規劃時相變異風險。閾值法和絕對SUV方法對SUV變化敏感。每分鐘SUV都在變化，并導致時相變異。由于GWT和ABC方法主要取決于信號對比度，并且受SUV變化的影響較小，這兩種方法比其他方法更穩健。

雖然GTV-GWT本身夠穩健，但其得出的體積比GTV-MRI的大得多，但仍比GTV-CT的略小。在當前臨床實踐中，認為頭頸部癌癥治療規劃的MRI是一種極好的工具。因此，非常謹慎地采用GTV-GWT。然而，在GTV勾畫方面，MRI存在局限性［8-9］。應進一步研究GTV-GWT和GTV-MRI的綜合性能比較。

目前，推薦MRI為NPC的成像方式，因軟組織對比度極好且臨床結局可接受［10］。本研究中，采用GTVMRI作為銀標準。然而，在NPC治療規劃中，MRI是否優于18F-FDG PET/CT仍不清楚。基于前述發現，GTVABC夠穩健，且與GTV-MRI的相似性高。由于穩健性或與GTV-MRI的相似性降低，GTV-40%、GTV-50%、GTV-2.5、GTV-3和GTV-GWT的使用仍存在爭議。此外，GTV-60%和GTV-70%的穩健性及與GTV-MRI的相似性均差，不建議用于NPC治療規劃。