姜黃素聯合曲克蘆丁對急性重癥胰腺炎患者的臨床療效

劉 宇，王 清，嚴 蘋

（1樂山市人民醫院肝膽胰外科，四川樂山 614000；2西南醫科大學附屬醫院消化內科）

急性胰腺炎是由于胰酶提前激活，引起自我消化及周圍組織的化學性炎癥反應導致多器官功能衰竭。隨著現代生活模式改變，發病率逐年上升，雖然急性胰腺炎總體病死率較以前有所下降，但重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)卻居高不下，可高達40%以上[1]。腸道黏膜屏障功能紊亂與炎癥反應的級聯放大是重癥胰腺炎的主要發病機制。臨床研究發現，姜黃素具有多種藥理作用，可通過下調TGF-β1與NF-κB通路發揮抗炎、抗應激、抗缺血損傷及促進黏膜愈合等作用[2]。同時，曲克蘆丁能降低毛細血管的通透性與促進新血管生成，具有抗炎、鎮痛、改善微循環等重要的意義[3]。因此，姜黃素聯合曲克蘆丁治療具有獨特的療效，可提高患者的臨床療效，為臨床治療提供理論參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2020年2月于樂山市人民醫院肝膽胰外科就診的84 例重癥急性胰腺炎患者為研究對象。所有病人均符合《中國急性胰腺炎診治指南（2013，上海）》的診斷標準[4]。排除標準[5]：合并其他臟器嚴重疾患，腫瘤及不配合調查。根據隨機表分為觀察組和對照組各42 例，男49 例，女35 例，平均年齡（37.7±4.5）歲；BMI（23.4±3.1）kg/m2。

1.2 治療方法

對照組參考指南[4]中治療方案進行。觀察組在此基礎上，加用姜黃素制劑85 mg/kg（浙江藥業有限公司，國藥準字Z20170064），曲克蘆丁18 mg/kg（山西亞寶藥業集團，生產批號079848），兩組療程均為1周。

1.3 觀察指標

臨床療效（腸鳴音恢復和首次排氣排便時間以及住院日程）、炎癥指標（內毒素、D-乳酸變化、IL-10、IL-6、TNF-α及CRP水平）、腸道菌群（收集兩組患者糞便進行細菌培養，采用平板活菌計數法進行乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌、腸球菌細菌計數）等的變化。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的一般情況

兩組患者的性別、年齡、體重指數差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者的一般情況（）

表1 兩組患者的一般情況（）

2.2 兩組患者治療后臨床癥狀改善情況

治療后，觀察組較對照組腸鳴音恢復和首次排氣排便時間、及住院日程均明顯縮短（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療后臨床癥狀改善情況（）

表2 兩組治療后臨床癥狀改善情況（）

2.3 兩組患者治療前后炎癥水平比較

兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α、CRP等指標比較，差異均具有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥水平的差值的比較（）

表3 兩組患者治療前后血清炎癥水平的差值的比較（）

2.4 兩組患者治療前后腸道屏障功能的比較

兩組患者治療前后血清內毒素、D-乳酸指標比較，差異均具有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清腸道屏障功能的差值的比較（，pg/mL）

表4 兩組患者治療前后血清腸道屏障功能的差值的比較（，pg/mL）

2.5 兩組患者治療前后腸道菌群數量的比較

兩組患者治療前后腸道菌群數量比較，差異均具有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后腸道菌群數量的差值的比較（，pg/mL）

表5 兩組患者治療前后腸道菌群數量的差值的比較（，pg/mL）

3 討論

隨著現代生活飲食結構的變化，急性胰腺炎成為臨床常見的急腹癥之一，其致病原因復雜多樣，目前高脂血癥、膽道結石與飲酒成為主要的病因。起病時，胰腺局部組織發生化學性消化，使胰酶被激活，可促炎癥細胞及炎性因子大量激活[6-7]，對于重癥急性胰腺炎(SAP)患者可產生級聯放大的瀑布效應，引起胰腺缺血壞死，危及患者生命。相關研究表明［8-9]，高炎癥水平可使腸黏膜喪失結構完整性，導致腸道通透性增高以及吸收功能障礙；同時，引起血管內皮損傷，造成微循環障礙，加重腸黏膜通透性，繼發細菌和內毒素移位、全身炎性反應，是多器官功能衰竭的主要原因，極大增加患者病死率[10-11]。

姜黃素廣泛的應用價值已在動物實驗中證實，不僅可抑制氧自由基、抗炎、抗感染，還能發揮促進微循環灌注、降血脂、保肝等多種作用[12]。研究發現[13-14]，姜黃素可通過抑制TGF-β1 和NF-kB 的表達，上調NO水平，改善血管內皮收縮功能；同時，能下調p38MAPK 及相關轉錄因子的表達，減少TNF-α與白細胞介素釋放及炎癥細胞浸潤，從而控制炎癥反應和減輕胰腺與腸道粘膜屏障的損傷，有助于清除腸道內毒素[15］。曲克蘆丁能顯著增加功能性毛細血管密度，改善微循環，防止缺血再灌注損傷，促進腸道黏膜屏障恢復[16］。此外，通過提高細胞結構的穩定性，改善腸黏膜紊亂，有效控制內毒素水平和炎性介質水平，降低死亡率[17］。

大量研究報道，SAP患者伴隨異常的炎癥反應，其在病情進展中占據重要的作用。TNF-α在胰腺炎發展中，可與淀粉酶、脂肪酶互相作用，介導胰腺組織損傷，還能激活多種炎癥因子[18]。IL-6是參與機體炎癥反應的重要介質，通過增加血管的通透性、活化補體等引起級聯放大的炎癥反應，同時會促進TNF-α分泌，加重機體損傷。CRP 作為急性反應性蛋白，是一種炎癥標志物，能激活補體及吞噬細胞，其水平的高低與胰腺炎嚴重程度及預后相關。本研究結果顯示，經治療患者血清CRP、TNF-α及IL-6均降低，但觀察組的效果更佳，提示姜黃素聯合曲克蘆丁能顯著抑制細胞因子與炎癥介質的釋放，使藥效增強，進而縮短機體康復時間。

腸道屏障功能障礙與菌群結構失衡被認為是胰腺炎繼發感染的重要因素[19]，能顯著增加并發癥發生和死亡的風險。急性胰腺炎時由于胰液分泌不足、腸道積氣和抑酸劑等應用，導致腸道內環境紊亂，而腸道菌群與其寄居的內環境是一個整體，使正常人體腸道內豐度較低的大腸桿菌和腸球菌等革蘭陰性桿菌大量增殖，而雙歧桿菌和乳酸菌受到抑制[20]，前者可產生內毒素，當腸黏膜屏障受損時可釋放入血形成內毒素血癥，與患者死亡密切相關。D-乳酸是腸道固有細菌發酵的代謝產物，腸道發生損傷使黏膜通透性增高，導致D-乳酸在血清中的含量升高，其水平的高低能夠反映腸黏膜破壞的程度。本結果表明，患者聯合應用姜黃素與曲克蘆丁明顯降低血清內毒素及D-乳酸水平，維持腸道菌群穩態，促進腸道功能恢復[21]。分析其原因可能是，姜黃素與曲克蘆丁的聯合，廣泛減少腸道通透性，改善機體循環灌注，增加益生菌含量而降低有害菌群的定植，防止腸道菌群易位感染的可能。

4 結論

急性胰腺炎在多因素共同作用下，發病迅疾、病情進展快、并發癥多且死亡率高，不僅大量炎癥因子進入血液，產生“瀑布樣效應”，而且腸道屏障功能受損，是繼發感染與加重死亡的主要原因。因此，早期調節炎癥水平、保護腸道功能是控制疾病進展的關鍵。姜黃素聯合曲克蘆丁對急性重癥胰腺炎有重要的意義，可降低惡性事件發生的風險，改善預后。