奧氮平聯(lián)合氟西汀用于雙相情感障礙患者急性抑郁發(fā)作期的療效觀察

岳遠(yuǎn)聘 李俊紅

聊城市第四人民醫(yī)院精神科，山東 252000

雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）是精神障礙中最具調(diào)整性的，在疾病發(fā)生發(fā)展的各個階段均需要不同的治療方案［1］。BD的癥狀包括躁狂、輕躁狂、抑郁、抑郁躁狂混合狀態(tài)、維持階段。BD的急性抑郁發(fā)作期患者呈現(xiàn)典型的抑郁癥狀，輕則情緒低落、認(rèn)知功能偏差，重則出現(xiàn)厭世、自殺傾向［2］。氟西汀是抑郁癥的常規(guī)用藥，通常抑郁癥患者應(yīng)用2～4周氟西汀能夠有效緩解抑郁癥狀，但對于BD的急性抑郁發(fā)作期而言，由于無法短期內(nèi)緩解臨床癥狀，容易出現(xiàn)治療脫落，而引發(fā)治療失敗［3］。奧氮平屬于非典型抗精神病藥物，臨床上主要應(yīng)用于治療精神分裂癥［4］。奧氮平屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，兼具抗抑郁作用［5］。因此，臨床上部分學(xué)者將奧氮平與氟西汀聯(lián)合用于抑郁癥的治療。但是否適合BD患者仍存在爭議。本研究旨在進(jìn)一步觀察奧氮平聯(lián)合氟西汀治療BD的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月至2020年3月本院收治BD急性抑郁發(fā)作期患者88例，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，各44例。對照組男28例，女16例；年齡范圍為16～30歲，中位年齡20歲；病程范圍為2～9年，病程（3.56±0.86）年。觀察組男27例，女17例；年齡范圍為16～30歲，中位年齡19歲；病程范圍為2～9年，病程（3.43±0.91）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《心境障礙（躁狂癥、抑郁癥、雙相情感障礙）》分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICD-10版）的雙相Ⅰ型情感障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）處于抑郁發(fā)作期，存在與自身處境不相稱的心境低落、悶悶不樂或悲痛欲絕、木僵；（3）本次抑郁癥狀至少持續(xù)2周；（4）患者及家屬知情同意，且簽署知情同意書［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）器質(zhì)性精神障礙；（2）精神活性物質(zhì)或非成癮物質(zhì)造成的抑郁癥狀；（3）合并嚴(yán)重肝腎功能異常及急性內(nèi)科疾病；（4）具有研究相關(guān)的藥物過敏史。本研究方案遵循《赫爾辛基宣言》所制定，研究方法路線經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均采用常規(guī)抗抑郁治療，采用丙戊酸鈉（山東方明藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022627，規(guī)格0.2 g）作為心境穩(wěn)定劑，起始劑量為20 mg/kg，最大劑量＜1 800 mg/d，3次/d，口服。配合心理治療，必要時進(jìn)行短期（5～30 min/1次，1次/d，連續(xù)治療1～3 d）無抽搐電休克治療，伴發(fā)失眠患者應(yīng)用阿普唑侖10 mg，睡前服用。對照組采用氟西汀（常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19980139，規(guī)格10 mg）治療，晨起口服20 mg/d，必要時增加至40 mg/d，1次/d，患者病情穩(wěn)定后出院時以在院期間個體的維持量進(jìn)行治療，于出院后3個月復(fù)查。觀察組采用奧氮平聯(lián)合氟西汀［Lilly del Caribe.lnc（美國），進(jìn)口藥品注冊證號H20160497］治療，在對照組基礎(chǔ)上進(jìn)行，初始劑量為10 mg/d，1次/d，口服，依據(jù)患者癥狀緩解程度最大劑量可調(diào)整至20 mg/d以內(nèi)作為出院后的維持量繼續(xù)治療，于出院后3個月復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)（1）抑郁及躁狂情緒。于入院時、治療后28 d、出院后3個月復(fù)查時應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和楊氏躁狂評定量表（YMRS）對患者抑郁、躁狂情緒進(jìn)行評價。其中，HAMD量表共17個項目，YMRS量表共11個項目，量表評分越高表示患者的抑郁或躁狂程度越高［7］。（2）功能失調(diào)性狀況。于入院時及治療后3個月應(yīng)用Weissman與Beck研制的功能失調(diào)性狀況量表（DAS）對患者功能失調(diào)性狀況加以測評，主要涵蓋脆弱性、吸引/排斥、完美化、強制性、尋求贊許、自主性態(tài)度及認(rèn)知哲學(xué)8個維度，共涉及40個條目，每個條目分1～7分，總分40～280分，隨評分升高，患者的認(rèn)知歪曲程度越重，量表的內(nèi)部一致性Cronbach’sα=0.902～0.964［8］。（3）認(rèn)知功能。采用問卷調(diào)查形式，于入院時及治療后28 d應(yīng)用韋氏成人記憶量表（WMS-Ⅳ）及韋氏成人智力量表（WAIS-RC）對患者認(rèn)知功能進(jìn)行測評。量表評分越高表示患者的認(rèn)知功能水平越高。量表的內(nèi)部一致性Cronbach’sα=0.845～0.924［9］。（4）臨床療效及不良反應(yīng)。參照患者的HAMD、YMRS量表，將雙相癥狀均緩解（治療后與入院時相比，HAMD、YMRS評分減少≥50%），且發(fā)作持續(xù)時間較短者為顯效；將雙相癥狀均有所緩解（治療后與入院時相比，HAMD、YMRS評分減少至少1項≥30%），且發(fā)作持續(xù)時間縮短者為有效；將雙相癥狀均未見明顯緩解或癥狀加重者為無效。采集兩組患者治療期間的轉(zhuǎn)氨酶升高、輕度嗜睡、便秘或胃腸道反應(yīng)等藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用例（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HAMD、YMRS評分 入院時，兩組雙相情感障礙患者HAMD、YMRS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后28 d、出院90 d，觀察組HAMD、YMRS量表評分均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

2.2 功能失調(diào)性狀況 入院時，兩組雙相情感障礙患者DAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；出院90 d，觀察組脆弱性、吸引/排斥、完美化、強制性、尋求贊許、依賴性評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

2.3 認(rèn)知功能 入院時，兩組患者WMS-Ⅳ、WAIS-RC量表評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；出院90 d，觀察組長時記憶、短時記憶、即刻記憶、記憶離散維度和語言智商、操作智商、智商均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

2.4 臨床療效 觀察組治療總有效率為97.7%（43/44），高于對照組72.7%（32/44），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.921，P＜0.05），見表4。

表4 兩組雙相情感障礙患者臨床療效比較[例（%）]

2.5 不良反應(yīng) 兩組均存在轉(zhuǎn)氨酶升高、輕度嗜睡、便秘或胃腸道反應(yīng)，經(jīng)短期調(diào)整藥物劑量及對癥治療后不良反應(yīng)逐漸消失，無中途停藥及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

BD作為兼?zhèn)湓昕癜l(fā)作及抑郁發(fā)作2種形式的情感障礙，至今對于BD的病因及發(fā)病機制仍未完全清楚［10］。臨床治療上以藥物治療為主，藥物選擇主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)或依據(jù)接診醫(yī)師的臨床經(jīng)驗。BD患者急性抑郁發(fā)作期，主要以心境穩(wěn)定劑作為主要治療藥物，本研究以丙戊酸鈉作為心境穩(wěn)定劑，其適用于BD、神經(jīng)性頭疼等，具有抑制γ-氨基丁酸代謝酶，抑制神經(jīng)元過度放電的作用，且不良反應(yīng)少［11］。但多數(shù)患者單純采用心境穩(wěn)定劑無法完全緩解自殺、殺人等頑固性抑郁癥狀，多數(shù)患者需要增加抗抑郁藥物。同時，BD患者常伴發(fā)焦慮、沖動等多種癥狀。對于BD患者而言，多數(shù)經(jīng)過28 d在院期間治療可有效緩解臨床癥狀，受到出院后心里壓力、社會支持程度影響，出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作、自行停藥等情況的患者較為常見［12］。因此，對于BD的急性抑郁發(fā)作期患者應(yīng)在早期以控制癥狀基礎(chǔ)上，注重減輕功能失調(diào)性狀況、提升認(rèn)知功能，避免再次入院。

表1 兩組雙相情感障礙患者HAMD、YMRS評分比較（分，±s）

表1 兩組雙相情感障礙患者HAMD、YMRS評分比較（分，±s）

注：對照組采用氟西汀治療，觀察組采用奧氮平聯(lián)合氟西汀治療；HAMD為漢密爾頓抑郁量表，YMRS為楊氏躁狂評定量表

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表2 兩組雙相情感障礙患者DAS評分比較（分，±s）

表2 兩組雙相情感障礙患者DAS評分比較（分，±s）

注：對照組采用氟西汀治療，觀察組采用奧氮平聯(lián)合氟西汀治療；與本組入院時比較，a P＜0.05，與對照組同期比較，b P＜0.05；DAS為功能失調(diào)性狀況量表

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表3 兩組雙相情感障礙患者WMS-Ⅳ、WAIS-RC評分比較（分，±s）

表3 兩組雙相情感障礙患者WMS-Ⅳ、WAIS-RC評分比較（分，±s）

注：對照組采用氟西汀治療，觀察組采用奧氮平聯(lián)合氟西汀治療；與本組入院時比較，a P＜0.05，與對照組同期比較，b P＜0.05；WMS-Ⅳ為韋氏成人記憶量表，WAIS-RC為韋氏成人智力量表

組別對照組觀察組例數(shù)44 44時間入院時出院90 d入院時出院90 d WMS-Ⅳ長時記憶36.49±4.26 39.56±4.26a 36.23±4.26 45.28±5.19ab短時記憶52.16±4.26 61.34±5.16a 52.19±4.97 67.49±6.28ab即刻記憶10.26±1.29 12.16±1.25a 10.36±1.26 14.25±1.49ab記憶離散90.16±5.28 96.25±1.62a 90.25±5.19 112.42±6.17ab WAIS-RC語言智商98.46±6.97 105.76±8.18a 98.76±7.28 114.52±6.81ab操作智商98.46±5.67 110.26±6.72a 98.76±6.12 117.25±7.19ab智商99.16±6.28 108.52±6.79a 99.42±6.71 118.42±7.22ab

氟西汀作為常用的抗抑郁藥，其具有鹽酸氟西汀的活性成分，以控制突出前膜對5-羥色胺（5-HT）的再攝取過程，從而提升腦神經(jīng)細(xì)胞間的5-HT濃度來完成5-HT神經(jīng)傳導(dǎo)脫抑制效應(yīng)，能夠介導(dǎo)抗抑郁過程，繼而有效緩解BD患者抑郁發(fā)作期的抑郁癥狀［13］。研究證實，氟西汀與心境穩(wěn)定劑聯(lián)合應(yīng)用，能夠有效控制焦慮癥狀，縮短抗抑郁療程［14］。但是，在心境穩(wěn)定劑基礎(chǔ)上單純聯(lián)合氟西汀，無法有效改善功能失調(diào)性癥狀及認(rèn)知功能。近年來，奧氮平被廣泛用于精神分裂癥、躁狂癥、老年抑郁癥等多種精神科疾病的治療過程中。國外的一項系統(tǒng)評價證實，奧氮平即能夠用于治療急性躁狂癥，也可以用于抑郁癥的治療［15］。奧氮平作為中腦邊緣多巴胺通路的選擇性藥物，能夠?qū)η邦~皮質(zhì)、且能夠刺激多巴胺/去甲腎上腺素釋放，有效阻斷5-HT、C受體，繼而有效緩解BD癥狀［16］。研究證實，奧氮平下調(diào)患者抑郁癥狀在14.8 d，且適用于預(yù)防抑郁癥狀復(fù)發(fā)期間［17］。因此，本研究將奧氮平與氟西汀相聯(lián)合用于治療BD的急性發(fā)作期患者。

本研究結(jié)果證實，聯(lián)合奧氮平的患者治療后28 d的抑郁、躁狂癥狀減少更為明顯，治療后90 d的情緒狀況更為穩(wěn)定，且脆弱性、吸引/排斥、完美化、強制性、尋求贊許、依賴性癥狀的功能失調(diào)性狀況評分更低，有效減少功能失調(diào)性狀況，同時聯(lián)合奧氮平能夠改善多方面認(rèn)知功能及臨床療效。研究認(rèn)為，奧氮平聯(lián)合丙戊酸鈉能夠有效改善患者的認(rèn)知功能，這一結(jié)果與本研究結(jié)果相類似［18］。同時，奧氮平聯(lián)合氟西汀可有效改善重度抑郁急性期患者的軀體化焦慮、遲緩、絕望感等臨床癥狀［19］。因此，在丙戊酸鈉基礎(chǔ)上，以氟西汀作為抗抑郁藥物，聯(lián)合應(yīng)用奧氮平，能夠達(dá)到改善臨床癥狀、功能失調(diào)性狀況及認(rèn)知功能。本研究同時發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合奧氮平治療并未增加嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床安全性高。但本研究也存在一定的不足，由于BD患者發(fā)病病程較長，為保證研究的嚴(yán)謹(jǐn)性，將大量的病史不清或存疑的患者加以剔除，最終納入樣本較少，難以避免存在數(shù)據(jù)偏倚，未來本院將聯(lián)合本市其他醫(yī)院進(jìn)行更大規(guī)模臨床試驗，并針對奧氮平對血尿酸、炎性因子方面影響加以關(guān)注。

綜上所述，奧氮平聯(lián)合氟西汀用于BD患者的急性抑郁發(fā)作期，能夠更快減少抑郁及躁狂癥狀，降低功能失調(diào)性狀況，改善認(rèn)知功能，且對智商水平無影響，療效顯著，安全性高。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。