奧氮平聯合氟西汀用于雙相情感障礙患者急性抑郁發作期的療效觀察

岳遠聘 李俊紅

聊城市第四人民醫院精神科，山東 252000

雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）是精神障礙中最具調整性的，在疾病發生發展的各個階段均需要不同的治療方案［1］。BD的癥狀包括躁狂、輕躁狂、抑郁、抑郁躁狂混合狀態、維持階段。BD的急性抑郁發作期患者呈現典型的抑郁癥狀，輕則情緒低落、認知功能偏差，重則出現厭世、自殺傾向［2］。氟西汀是抑郁癥的常規用藥，通常抑郁癥患者應用2～4周氟西汀能夠有效緩解抑郁癥狀，但對于BD的急性抑郁發作期而言，由于無法短期內緩解臨床癥狀，容易出現治療脫落，而引發治療失?。?］。奧氮平屬于非典型抗精神病藥物，臨床上主要應用于治療精神分裂癥［4］。奧氮平屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，兼具抗抑郁作用［5］。因此，臨床上部分學者將奧氮平與氟西汀聯合用于抑郁癥的治療。但是否適合BD患者仍存在爭議。本研究旨在進一步觀察奧氮平聯合氟西汀治療BD的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月至2020年3月本院收治BD急性抑郁發作期患者88例，采用隨機數字表法分為兩組，各44例。對照組男28例，女16例；年齡范圍為16～30歲，中位年齡20歲；病程范圍為2～9年，病程（3.56±0.86）年。觀察組男27例，女17例；年齡范圍為16～30歲，中位年齡19歲；病程范圍為2～9年，病程（3.43±0.91）年。納入標準：（1）符合《心境障礙（躁狂癥、抑郁癥、雙相情感障礙）》分類及診斷標準（ICD-10版）的雙相Ⅰ型情感障礙診斷標準；（2）處于抑郁發作期，存在與自身處境不相稱的心境低落、悶悶不樂或悲痛欲絕、木僵；（3）本次抑郁癥狀至少持續2周；（4）患者及家屬知情同意，且簽署知情同意書［6］。排除標準：（1）器質性精神障礙；（2）精神活性物質或非成癮物質造成的抑郁癥狀；（3）合并嚴重肝腎功能異常及急性內科疾病；（4）具有研究相關的藥物過敏史。本研究方案遵循《赫爾辛基宣言》所制定，研究方法路線經本院醫學倫理委員會審批通過。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均采用常規抗抑郁治療，采用丙戊酸鈉（山東方明藥業集團股份有限公司，國藥準字H37022627，規格0.2 g）作為心境穩定劑，起始劑量為20 mg/kg，最大劑量＜1 800 mg/d，3次/d，口服。配合心理治療，必要時進行短期（5～30 min/1次，1次/d，連續治療1～3 d）無抽搐電休克治療，伴發失眠患者應用阿普唑侖10 mg，睡前服用。對照組采用氟西?。ǔＶ菟乃幹扑幱邢薰旧a，國藥準字H19980139，規格10 mg）治療，晨起口服20 mg/d，必要時增加至40 mg/d，1次/d，患者病情穩定后出院時以在院期間個體的維持量進行治療，于出院后3個月復查。觀察組采用奧氮平聯合氟西?。跮illy del Caribe.lnc（美國），進口藥品注冊證號H20160497］治療，在對照組基礎上進行，初始劑量為10 mg/d，1次/d，口服，依據患者癥狀緩解程度最大劑量可調整至20 mg/d以內作為出院后的維持量繼續治療，于出院后3個月復查。

1.3 觀察指標（1）抑郁及躁狂情緒。于入院時、治療后28 d、出院后3個月復查時應用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和楊氏躁狂評定量表（YMRS）對患者抑郁、躁狂情緒進行評價。其中，HAMD量表共17個項目，YMRS量表共11個項目，量表評分越高表示患者的抑郁或躁狂程度越高［7］。（2）功能失調性狀況。于入院時及治療后3個月應用Weissman與Beck研制的功能失調性狀況量表（DAS）對患者功能失調性狀況加以測評，主要涵蓋脆弱性、吸引/排斥、完美化、強制性、尋求贊許、自主性態度及認知哲學8個維度，共涉及40個條目，每個條目分1～7分，總分40～280分，隨評分升高，患者的認知歪曲程度越重，量表的內部一致性Cronbach’sα=0.902～0.964［8］。（3）認知功能。采用問卷調查形式，于入院時及治療后28 d應用韋氏成人記憶量表（WMS-Ⅳ）及韋氏成人智力量表（WAIS-RC）對患者認知功能進行測評。量表評分越高表示患者的認知功能水平越高。量表的內部一致性Cronbach’sα=0.845～0.924［9］。（4）臨床療效及不良反應。參照患者的HAMD、YMRS量表，將雙相癥狀均緩解（治療后與入院時相比，HAMD、YMRS評分減少≥50%），且發作持續時間較短者為顯效；將雙相癥狀均有所緩解（治療后與入院時相比，HAMD、YMRS評分減少至少1項≥30%），且發作持續時間縮短者為有效；將雙相癥狀均未見明顯緩解或癥狀加重者為無效。采集兩組患者治療期間的轉氨酶升高、輕度嗜睡、便秘或胃腸道反應等藥物相關不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS24.0軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料采用例（%）表示，進行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 HAMD、YMRS評分 入院時，兩組雙相情感障礙患者HAMD、YMRS評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后28 d、出院90 d，觀察組HAMD、YMRS量表評分均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

2.2 功能失調性狀況 入院時，兩組雙相情感障礙患者DAS評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；出院90 d，觀察組脆弱性、吸引/排斥、完美化、強制性、尋求贊許、依賴性評分均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

2.3 認知功能 入院時，兩組患者WMS-Ⅳ、WAIS-RC量表評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；出院90 d，觀察組長時記憶、短時記憶、即刻記憶、記憶離散維度和語言智商、操作智商、智商均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

2.4 臨床療效 觀察組治療總有效率為97.7%（43/44），高于對照組72.7%（32/44），差異有統計學意義（χ2=10.921，P＜0.05），見表4。

表4 兩組雙相情感障礙患者臨床療效比較[例（%）]

2.5 不良反應 兩組均存在轉氨酶升高、輕度嗜睡、便秘或胃腸道反應，經短期調整藥物劑量及對癥治療后不良反應逐漸消失，無中途停藥及嚴重不良反應發生。

3 討 論

BD作為兼備躁狂發作及抑郁發作2種形式的情感障礙，至今對于BD的病因及發病機制仍未完全清楚［10］。臨床治療上以藥物治療為主，藥物選擇主要依據患者的臨床表現或依據接診醫師的臨床經驗。BD患者急性抑郁發作期，主要以心境穩定劑作為主要治療藥物，本研究以丙戊酸鈉作為心境穩定劑，其適用于BD、神經性頭疼等，具有抑制γ-氨基丁酸代謝酶，抑制神經元過度放電的作用，且不良反應少［11］。但多數患者單純采用心境穩定劑無法完全緩解自殺、殺人等頑固性抑郁癥狀，多數患者需要增加抗抑郁藥物。同時，BD患者常伴發焦慮、沖動等多種癥狀。對于BD患者而言，多數經過28 d在院期間治療可有效緩解臨床癥狀，受到出院后心里壓力、社會支持程度影響，出現反復發作、自行停藥等情況的患者較為常見［12］。因此，對于BD的急性抑郁發作期患者應在早期以控制癥狀基礎上，注重減輕功能失調性狀況、提升認知功能，避免再次入院。

表1 兩組雙相情感障礙患者HAMD、YMRS評分比較（分，±s）

表1 兩組雙相情感障礙患者HAMD、YMRS評分比較（分，±s）

注：對照組采用氟西汀治療，觀察組采用奧氮平聯合氟西汀治療；HAMD為漢密爾頓抑郁量表，YMRS為楊氏躁狂評定量表

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表2 兩組雙相情感障礙患者DAS評分比較（分，±s）

表2 兩組雙相情感障礙患者DAS評分比較（分，±s）

注：對照組采用氟西汀治療，觀察組采用奧氮平聯合氟西汀治療；與本組入院時比較，a P＜0.05，與對照組同期比較，b P＜0.05；DAS為功能失調性狀況量表

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表3 兩組雙相情感障礙患者WMS-Ⅳ、WAIS-RC評分比較（分，±s）

表3 兩組雙相情感障礙患者WMS-Ⅳ、WAIS-RC評分比較（分，±s）

注：對照組采用氟西汀治療，觀察組采用奧氮平聯合氟西汀治療；與本組入院時比較，a P＜0.05，與對照組同期比較，b P＜0.05；WMS-Ⅳ為韋氏成人記憶量表，WAIS-RC為韋氏成人智力量表

組別對照組觀察組例數44 44時間入院時出院90 d入院時出院90 d WMS-Ⅳ長時記憶36.49±4.26 39.56±4.26a 36.23±4.26 45.28±5.19ab短時記憶52.16±4.26 61.34±5.16a 52.19±4.97 67.49±6.28ab即刻記憶10.26±1.29 12.16±1.25a 10.36±1.26 14.25±1.49ab記憶離散90.16±5.28 96.25±1.62a 90.25±5.19 112.42±6.17ab WAIS-RC語言智商98.46±6.97 105.76±8.18a 98.76±7.28 114.52±6.81ab操作智商98.46±5.67 110.26±6.72a 98.76±6.12 117.25±7.19ab智商99.16±6.28 108.52±6.79a 99.42±6.71 118.42±7.22ab

氟西汀作為常用的抗抑郁藥，其具有鹽酸氟西汀的活性成分，以控制突出前膜對5-羥色胺（5-HT）的再攝取過程，從而提升腦神經細胞間的5-HT濃度來完成5-HT神經傳導脫抑制效應，能夠介導抗抑郁過程，繼而有效緩解BD患者抑郁發作期的抑郁癥狀［13］。研究證實，氟西汀與心境穩定劑聯合應用，能夠有效控制焦慮癥狀，縮短抗抑郁療程［14］。但是，在心境穩定劑基礎上單純聯合氟西汀，無法有效改善功能失調性癥狀及認知功能。近年來，奧氮平被廣泛用于精神分裂癥、躁狂癥、老年抑郁癥等多種精神科疾病的治療過程中。國外的一項系統評價證實，奧氮平即能夠用于治療急性躁狂癥，也可以用于抑郁癥的治療［15］。奧氮平作為中腦邊緣多巴胺通路的選擇性藥物，能夠對前額皮質、且能夠刺激多巴胺/去甲腎上腺素釋放，有效阻斷5-HT、C受體，繼而有效緩解BD癥狀［16］。研究證實，奧氮平下調患者抑郁癥狀在14.8 d，且適用于預防抑郁癥狀復發期間［17］。因此，本研究將奧氮平與氟西汀相聯合用于治療BD的急性發作期患者。

本研究結果證實，聯合奧氮平的患者治療后28 d的抑郁、躁狂癥狀減少更為明顯，治療后90 d的情緒狀況更為穩定，且脆弱性、吸引/排斥、完美化、強制性、尋求贊許、依賴性癥狀的功能失調性狀況評分更低，有效減少功能失調性狀況，同時聯合奧氮平能夠改善多方面認知功能及臨床療效。研究認為，奧氮平聯合丙戊酸鈉能夠有效改善患者的認知功能，這一結果與本研究結果相類似［18］。同時，奧氮平聯合氟西汀可有效改善重度抑郁急性期患者的軀體化焦慮、遲緩、絕望感等臨床癥狀［19］。因此，在丙戊酸鈉基礎上，以氟西汀作為抗抑郁藥物，聯合應用奧氮平，能夠達到改善臨床癥狀、功能失調性狀況及認知功能。本研究同時發現，聯合奧氮平治療并未增加嚴重不良反應，臨床安全性高。但本研究也存在一定的不足，由于BD患者發病病程較長，為保證研究的嚴謹性，將大量的病史不清或存疑的患者加以剔除，最終納入樣本較少，難以避免存在數據偏倚，未來本院將聯合本市其他醫院進行更大規模臨床試驗，并針對奧氮平對血尿酸、炎性因子方面影響加以關注。

綜上所述，奧氮平聯合氟西汀用于BD患者的急性抑郁發作期，能夠更快減少抑郁及躁狂癥狀，降低功能失調性狀況，改善認知功能，且對智商水平無影響，療效顯著，安全性高。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。