納米銀對肛周壞死性筋膜炎術后創面愈合的臨床療效及機制研究

孫壯 楊宇慎 李靜慧 白景舒

大連大學附屬新華醫院肛腸外科，遼寧 116021

肛周壞死性筋膜炎屬外科危急重癥，是一種較罕見的高病死率的漸進性感染疾病［1］。感染可沿著深、淺筋膜播散，累及至肛周、下肢、腹壁及陰囊筋膜，顯現出皮膚、皮下及筋膜組織壞死［2］。有效治療的關鍵在于早期診斷、徹底清創引流、圍術期的加強營養及支持治療［3］。此外，尋求術后促進創面愈合的有效措施也是治療中的重要環節。納米銀是利用現代納米技術制造的新一代抗菌材料，因其具有優異的抗菌殺菌活性及在傷口修復方面的積極作用，在醫學生物學領域獲得了廣泛的應用［4］。但納米銀在術后創面愈合上，是否影響著血清腫瘤壞死因子β1（tumor necrosis factor-β1，TNF-β1）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白、細胞角質蛋白19（cytokeratin，CK19）、血 管 內 皮 生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及 肝 細 胞 生 長 因 子（hepatocytegrowth factor，HGF）水平變化，且是否參與了炎癥反應、肉芽組織形成、再上皮化及傷口愈合后塑形的哪一環節或全部階段仍未完全闡明［5］。值得一提的是，由于各家醫院對肛周壞死性筋膜炎例數的限制，而只能針對不足10例無對照組的經驗研究，且只停步在中藥的應用研究，而西藥的研究寥寥無幾［6］。在尋求更適合的治療手段處理肛周壞死性筋膜炎術后創面愈合過程中，由反復失敗和/或成功的經驗教訓中得到了靈感，將納米銀引入到肛周壞死性筋膜炎術后創面愈合的處理，取得了比較滿意的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年2月本院收治的60例肛周壞死性筋膜炎患者，根據隨機數字表法分為兩組，各30例。研究組男21例，女9例；年齡范圍為29～68歲，平均年齡49.5歲；病程范圍為5～21 d；術前伴隨糖尿病或免疫性疾病等基礎疾病患者12例。對照組男22例，女8例；年齡范圍為31～67歲，平均年齡49.0歲；病程范圍為3～18 d；術前伴隨糖尿病或免疫性疾病等基礎疾病患者10例。患者及家屬知情，且簽署知情同意書。兩組患者年齡、病程及術前基礎疾病等比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。所有病例均遵循肛周壞死性筋膜炎Fisher診斷標準［9］。所有病例均進行常規的肛周CT檢查，必要時追加其他部位的CT檢查。按結合感染累及部位，細分成單一肛周壞死性筋膜炎、肛周合并下肢壞死性筋膜炎、肛周合并下腹壁壞死性筋膜炎及肛周合并陰囊壞死性筋膜炎4個小組，見圖1。統計數據方便為由，將單一肛周壞死性筋膜炎納入單一肛周組；肛周合并下肢壞死性筋膜炎、肛周合并下腹壁壞死性筋膜炎及肛周合并陰囊壞死性筋膜炎納入其他合并組。

本研究經本院醫學倫理委員會批準（XH2018A008）。

1.2 方法 研究組采用納米銀紗布敷料換藥法：術后創面采用3%雙氧水和生理鹽水反復沖洗后，將納米銀敷料（銀離子抗菌功能性敷料，購自長沙海潤生物技術有限公司）均勻平敷于創面。術后早期，根據創面及引流情況更換納米銀敷料2～4次/d；術后中期換藥1次/d；術后晚期換藥1次/（2～3）d。對照組采用傳統四黃紗布敷料換藥法：換藥方法同納米銀紗布敷料換藥法，主要采用醫院自制的傳統四黃紗布敷料。

1.3 觀察指標和療效判定標準 觀察兩組術后創面愈合時間、住院時間、并發癥發生率、病死率及臨床療效，直至術后30 d；同時將上述指標細分成單一肛周組和其他合并組進行觀察分析。療效判定標準：（1）治愈，創面76%～100%愈合，瘢痕形成；（2）有效，創面51%～75%愈合，新鮮肉芽組織呈鮮紅色；（3）無效，創面50%～26%愈合，陳舊肉芽組織呈暗紅色。

1.4 血清TNF-β1、IL-6、Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白及VEGF測定 兩組均在手術當天、術后3 d、7 d、14 d采集空腹靜脈血約10 ml，離心3 min后分離血清，保存到-80℃冰箱中。采用ELISA kit法測量血清TNF-β1、IL-6、Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白及VEGF水平。

1.5 統計學方法 利用SPSS 20.0統計軟件包進行處理，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組肛周壞死性筋膜炎患者術后創面愈合相關指標比較 研究組術后創面愈合時間、住院時間均優于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組肛周壞死性筋膜炎患者并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組肛周壞死性筋膜炎患者無病死患者；研究組臨床治愈率為93.3%（28/30），明顯高于對照組63.3%（19/30），差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2、表1。

2.2 兩組肛周壞死性筋膜炎患者術后創面愈合相關指標比較 細分的單一肛周組患者中，研究組14例和對照組12例，細分的其他合并組患者中，研究組16例和對照組18例；細分2組中的研究組術后創面愈合時間、住院時間均優于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；細分的其他合并組患者中，研究組臨床治愈率為87.5%（14/16），明顯優于對照組44.4%（8/18），差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 血清TNF-β1、IL-6、Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白及VEGF水平變化比較 3 d、7 d、14 d，研究組術后血清TNF-β1、IL-6水平均顯著低于對照組，Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白、VEGF水平均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3、表4。

3 討 論

肛周壞死性筋膜炎發病24 h內手術，其病死率幾乎等于0%，而發病6 d后手術，其病死率高達30%～60%［7］。肛周壞死性筋膜炎的壞死蔓延速度達2～3 cm/h，加上早期診斷困難，而很難得到精準的外科治療［8-9］。中醫中藥在肛周疾患術后創面愈合的研究方面比較活躍，也提出了一些創面愈合機制理論，也歸功于結合了西醫理論［10］。肛周疾病術后創面愈合的作用機制［11］：（1）減輕局部創面炎癥反應；（2）促使創面肉芽組織生成；（3）促進創面再上皮化；（4）促進創面新生血管構建；（5）促進創面收縮。

圖1 肛周壞死性筋膜炎患者感染累及部位照片及CT影像（A、B為同一例單一肛周壞死性筋膜炎；C、D為同一例肛周合并下肢壞死性筋膜炎；E、F為同一例肛周合并下腹壁壞死性筋膜炎；G、H為同一例肛周合并陰囊壞死性筋膜炎）

圖2 肛周壞死性筋膜炎患者術后不同時段創面愈合照片[A～C為對照組（術后創面采用傳統四黃紗布敷料換藥法治療）術后第7天、術后第30天后面觀及術后第30天前面觀，D～F為研究組（術后創面采用納米銀紗布敷料換藥法治療）術后第7天、術后第30天后面觀及術后第30天前面觀]

表1 兩組肛周壞死性筋膜炎患者術后創面愈合相關指標比較

表2 兩組肛周壞死性筋膜炎患者術后創面愈合相關指標比較

術后創面愈合是一個復雜的機體反應過程，諸多研究表明，濕潤的生理環境可促進創面愈合［12］。對于肛周疾病來說，傳統四黃紗條、中藥洗劑、中藥膏劑、西藥凝膠、西藥噴霧劑具有控制細菌感染和保持創面濕潤環境的作用，可促進局部血液循環，改善組織缺血缺氧狀態，調節組織代謝，促進創傷組織生理性修復和肉芽組織的增生［13］。研究證實濕潤的生理環境能溶解、液化壞死組織，主動引流排除，有利于感染控制，還能使創面不干燥，換藥不疼痛，大大減輕了患者的痛苦［14］。臨床實踐證明，促進增殖分化，達到生理性再生修復切口創面，加速切口愈合率，縮短愈合時間［15］。本課題的主體是，基于銀具有強效、廣譜的抗菌特性，而很早就利用銀治療感染、加速傷口愈合，但銀離子在溶液中的不穩定性及其對人體的毒性限制了其推廣應用［16］。慶幸的是，直徑在1～100 nm之間的納米銀具有比常規銀更穩定的理化性質、更高的表面活性和更低的體內毒性；納米銀具有小尺寸效應、量子效應，而與傳統無機抗菌劑相比無法比擬其抗菌效果，且銀元素沒有耐藥株而成為眾所期望的理想抗菌材料［17］。

肛周壞死性筋膜炎也需要手術為主的綜合治療［18］，其處理技巧和要領：（1）如感染深度達肌層，應充分引流肌間隙；（2）縱橫聯合切口多處切開引流；（3）必要時乙狀結腸造口術；（4）必要時負壓封閉引流治療；（5）必要時移植皮片、皮瓣治療；（6）必要時血壓透析治療；（7）必要時高壓氧治療。本課題主要研究納米銀紗布敷料換藥法的可靠性、有效性和優越性，發現術后創面愈合時間、住院時間和治愈率顯著優于傳統四黃紗布敷料換藥法。

本研究結果證實，術后創面采用納米銀紗布敷料換藥法治療組可縮短創面愈合時間、住院時間，且能提高臨床治愈率。與單一肛周壞死性筋膜炎相比，肛周合并下肢、下腹壁及陰囊壞死性筋膜炎的納米銀紗布敷料換藥法治療效果更加顯著。納米銀紗布敷料換藥法治療組的術后3 d、7 d、14 d血清TNF-β1和IL-6水平偏低，而血清Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白和VEGF水平偏高。術后創面愈合的另一理論揭示，血清ELISA評估中可減輕炎癥反應的血清指標為TNF-β1、IL-6及IL-8，可促進肉芽組織沉淀的血清為Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白，可促進再上皮化的血清為CK19，可促進血管重建的血清為VEGF和HGF［19］。納米銀是否影響并參與創面愈合階段的整個環節有待于進一步闡明。

綜上所述，納米銀對肛周壞死性筋膜炎術后創面愈合的臨床療效顯著，納米銀尤其對肛周合并其他部位感染的治療上顯著優于傳統治療方式；其機制可能降低TNF-β1和IL-6水平，并提高Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白和VEGF水平，而減輕炎癥反應、促進肉芽組織沉積或促進血管重建有關；非常值得臨床推廣應用。

表3 兩組肛周壞死性筋膜炎患者血清TNF-β1、IL-6水平變化比較（ng/L，±s）

表3 兩組肛周壞死性筋膜炎患者血清TNF-β1、IL-6水平變化比較（ng/L，±s）

注：研究組術后創面采用納米銀紗布敷料換藥法治療，對照組術后創面采用傳統四黃紗布敷料換藥法治療；TNF-β1為腫瘤壞死因子β1，IL-6為白細胞介素-6

組別研究組對照組t值P值例數30 30 TNF-β1手術當天56.75±0.50 56.57±0.44 1.503 0.138 3 d 44.56±1.16 53.63±2.27 19.487＜0.001 7 d 35.76±2.05 44.76±1.90 17.606＜0.001 14 d 24.56±1.65 35.01±1.47 25.854＜0.001 IL-6手術當天87.94±1.16 87.90±1.04 0.129 0.898 3 d 63.43±0.60 79.39±0.66 97.87＜0.001 7 d 46.34±1.74 70.84±0.74 70.973＜0.001 14 d 23.64±1.19 48.65±0.73 98.392＜0.001

表4 兩組肛周壞死性筋膜炎患者血清Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白及VEGF水平變化比較（±s）

表4 兩組肛周壞死性筋膜炎患者血清Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白及VEGF水平變化比較（±s）

注：研究組術后創面采用納米銀紗布敷料換藥法治療，對照組術后創面采用傳統四黃紗布敷料換藥法治療；VEGF為血管內皮生長因子

組別研究組對照組t值P值例數30 30Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白（pg/L）手術當天77.94±1.16 77.86±1.05 0.268 0.789 3 d 117.71±1.90 100.80±1.06 42.558＜0.001 7 d 134.64±2.09 114.21±2.00 38.734＜0.001 14 d 159.79±1.97 126.36±1.86 67.622＜0.001 VEGF（ng/L）手術當天3.53±0.30 3.59±0.30 0.742 0.461 3 d 7.61±0.28 6.17±0.35 17.748＜0.001 7 d 10.09±0.40 8.11±0.40 19.055＜0.001 14 d 12.12±0.32 9.56±0.43 26.249＜0.001

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。