抗抑郁中藥復方的組方特點及作用機制研究

于冰清，邵欣欣 ，付曉凡，周夢婕，陳 聰 *

1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355

2.山東中醫藥大學中醫文獻與文化研究院，山東 濟南 250355

3.山東中醫藥大學 中醫藥經典理論教育部重點實驗室，山東 濟南 250355

抑郁癥是最常見的抑郁障礙，以心情抑郁、情緒不寧、睡眠障礙、胸部滿悶、食欲紊亂、脅肋脹痛，或易怒易哭，或咽中如有異物梗塞等癥為主要臨床表現[1]。據世界衛生組織（WHO）報告顯示，全球抑郁癥患者超過3.22 億，且每年因抑郁癥自殺死亡人數接近80 萬，近年來抑郁癥的發病年齡有提早且發病率提升的趨勢[2]。據估計，2030年抑郁癥將成為全球疾病負擔的首要原因[3]，從而造成相當大的社會和經濟負擔。

目前，針對抗抑郁復方的現代化研究種類頗多，既有借助數據挖掘方法，以抑郁癥臨床醫案為研究基礎，系統總結醫家治療抑郁證治規律的相關研究[4]，也有對各類抑郁組方用藥規律的挖掘研究[5-6]，還有基于動物實驗對中藥復方抗抑郁作用機制[7]及中藥復方或者單味藥抗抑郁活性成分的研究[8]，以及中藥復方治療抑郁癥的系統評價[9]、臨床療效觀察等研究[10]。但是尚缺乏對于用藥機制以及治法治則歷史演變的規律性研究。徐大椿曾言“藥有個性之專長，方有合群之妙用”，中藥復方的組方實質是藥性及功效的和合。因此，本研究擬采用文獻信息挖掘方法，借助聚類分析及關聯規則分析，從藥性的角度對抗抑郁中藥屬性的空間與時間分布規律以及抗抑郁中藥的作用機制進行研究，以明確抗抑郁中藥的屬性分布規律與作用機制，為抗抑郁中藥的篩選和實驗研究提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與篩選標準

本研究以中國知網（CNKI）數據庫為數據來源，以SU＝（抑郁＋抑郁癥＋郁證）AND TKA＝（方＋方劑＋組方＋復方＋湯＋散＋丸）－（Meta＋Meta分析＋網絡藥理學）為檢索式。其中文獻的納入標準：（1）實驗性論文；（2）實驗步驟的各項信息完整；（3）有明確的抗抑郁機制及相關指標；（4）實驗對象必須是中藥復方；（5）臨床研究性論文。排除標準：（1）實驗對象為單味藥或中西藥聯用；（2）臨床應用無實驗佐證類文獻；（3）綜述類文獻；（4）實驗數據或指標有誤的文獻。

1.2 數據預處理

（1）將從CNKI 中檢索到的符合條件的文獻保存到文件夾中，形成原始文獻；（2）創建Excel表格，設置序號、復方全稱、復方組成、復方中藥物劑量、復方來源、復方出現時間、復方機制（機制依據原文獻實驗結果判斷）等字段，閱讀原始文獻并將內容分類填入表格，形成原始數據；（3）對復方中的中藥名、作用機制進行統一規范的標準化處理：①中藥藥名標準化及藥性信息來源于《中國藥典》2015年版[11]；②根據文獻中的實驗數據與指標劃分復方的抗抑郁作用機制，對機制進行標準化處理；（4）將每條數據中藥的相關信息導入表格中，包括中藥的性、味、歸經；（5）將最終整理好的數據導入數據庫，以供后期的數據挖掘和信息分析。

1.3 數據分析及結果可視化

1.3.1 頻次分析 創建Excel 表格，將符合條件的中藥復方錄入表格中，利用Excel 對所有符合條件的中藥復方、組方中涉及的中藥及其性、味、歸經，進行“頻次統計”，從高到低排列，并對數據進行可視化展示。

1.3.2 聚類分析 依據檢索結果，統計分析與抑郁相關的中藥復方及其作用機制，發現與抑郁相關的機制主要分為8 類。將收集到的復方藥物與其相關的機制建立相關矩陣文本，運用Past 軟件[12]的Ward’s·method 分層聚類凝聚法，得到聚類結果。

1.3.3 用藥規律統計與分析 將標準化的有效復方中所包含的中藥導入軟件VOSviewer 1.6.13[13]進行關聯規則分析，繪制有效中藥的關聯規則圖譜，分析得出優勢藥物組合，并繪制有效中藥宏觀屬性密度圖。

2 結果

2.1 抗抑郁復方分布情況

根據檢索式，共檢索出相關文獻3174 篇，依據篩選標準，剔除文獻2156 篇，納入符合分析條件的文獻1018 篇，從文獻中整理得到中藥復方163 首。中藥復方的分布情況見圖1，可以看出頻次前10 的復方為逍遙散、柴胡疏肝散、左歸降糖解郁方、開心散、越鞠丸、柴胡加龍骨牡蠣湯、歸脾湯、四逆散、半夏厚樸湯及頤腦解郁方，其中逍遙散使用次數最多，達134 次。

圖1 抗抑郁高頻中藥復方 (頻次≥25)Fig.1 High frequency anti-depressant traditional Chinese medicine compound (frequency ≥ 25)

2.2 抗抑郁復方中高頻中藥的分布情況

對符合條件的復方中涉及的中藥進行統計，共涉及中藥262 味，分析中藥的分布情況（圖2），排名前10 的中藥有甘草、柴胡、茯苓、白芍、郁金、石菖蒲、半夏、川芎、陳皮、當歸及酸棗仁，表明它們是抗抑郁的常用中藥。其中甘草常被用來糾正中藥復方中存在的藥性偏性以及毒性，因而其使用頻率最高。

圖2 抗抑郁復方中高頻中藥分布情況 (前10)Fig.2 Distribution of high frequency traditional Chinese medicine in anti-depressant traditional Chinese medicine compound (top 10)

2.3 抗抑郁復方中藥物關聯規則情況

將抗抑郁復方中標準化的中藥導入VOSviewer 1.6.13 進行關聯可視化。通過關聯規則分析，挖掘藥物與藥物之間的關系（圖3）。在中藥關聯共現的結果中發現柴胡-郁金、柴胡-川芎、當歸-茯苓、半夏-陳皮、香附-白芍是常用高頻藥對。為提高藥對臨床使用的參考價值，對高頻藥對進行深入分析，發現柴胡-郁金的配比區間為1∶1～2∶1；柴胡-川芎為1∶1～1∶2；當歸-茯苓為1∶2～2∶1；半夏-陳皮約為1∶1；香附-白芍為1∶1～1∶3。

圖3 抗抑郁復方中藥物關聯規則Fig.3 Association rules of traditional Chinese medicine in anti-depressant traditional Chinese medicine compound

2.4 抗抑郁復方中有效中藥屬性分布情況

將標準化的中藥導入VOSviewer 1.6.13，進行中藥屬性關聯規則分析（圖4）。分析唐代及以前、宋元時期、明代、清代及近現代5 個階段治療抑郁所用藥物屬性的趨向。

研究發現，唐代及以前用藥多入“脾、肺”經，且喜用“甘”味藥；宋元時期用藥多入“脾、肺”二經，藥味多集中于“辛、甘”；明代治療郁證所用藥物多入“脾”經，喜用“辛”味藥；至清代“肝、脾、心、肺”經藥均常見，其中入“肝”經藥物最為常用，藥味多為“甘、平”；近現代治療抑郁癥的藥物多入“肝、心、脾、肺、腎”5 經，其中藥物歸經以“肝、心、脾”3 經最多，五味中以“甘、苦”味藥物最多。

2.5 抗抑郁復方組方規律研究

檢索治療抑郁癥的相關作用機制，將作用機制劃分為8 類（表1）。為進一步研究抗抑郁復方中的中藥與抗抑郁作用機制之間的相互關系，運用聚類分析的原理構建“中藥-抗抑郁機制”聚類分析圖（圖5）。

結果顯示，茯苓、甘草、當歸、川芎、陳皮5 味中藥可通過增強神經遞質含量及上調其受體表達（M1）、保護神經細胞可塑性和激活相關信號通路及上調相關蛋白表達（M2）發揮抗抑郁作用，其中又以茯苓、甘草與此機制的關系更為密切；柴胡、半夏、白芍、白術4 味中藥均可通過M1、M2、抑制炎性因子分泌（M3）的機制發揮抗抑郁作用，且相比于與M1、M2 的相關性，半夏的抗炎功效更為顯著；白芍、白術2 味中藥可通過調節HPA 軸紊亂（M4）的機制發揮抗抑郁作用，其中以白術與此機制的關系更為密切；石菖蒲、合歡皮、酸棗仁、大棗、地黃、丹參、黨參、赤芍、百合、薄荷等中藥均可通過改善腸道菌群環境（M5）的機制發揮抗抑郁作用，其中以赤芍、百合、薄荷3 味中藥與此機制的關系更為密切；瓜蔞、合歡、首烏藤3 味中藥則可通過線粒體自噬（M6）的機制發揮抗抑郁作用；八月札、白花蛇舌草、夏枯草、秦艽、旱蓮草等中藥可通過清除機體自由基、提高抗氧化酶的活性（M7）的機制發揮抗抑郁作用，其中以八月札與白花蛇舌草與此機制的關系更為密切；生地、升麻、王不留行、使君子、小茴香、鎖陽、太子參等藥物可通過體內鋅銅水平的含量（M8）的機制發揮抗抑郁作用，其中以生地、升麻、王不留行3 味中藥與此機制的關系最為密切。

在對抗抑郁藥物宏觀屬性的研究中可以看出，“肝、心、脾、肺、腎”5 經藥物均有涉及，其中歸“肝經”藥物最多，歸“心、脾”二經的藥物使用頻率次之，這與醫家治療抑郁癥多以疏肝解郁、健脾養心為原則，氣血兼顧、肝脾心同調有關[31]。同時，可以看出抗抑郁中藥，以“苦、甘、辛”味為主，這與苦味發散，甘味補益、緩急，辛味發散、行氣的功效密切相關。

圖4 抗抑郁復方中中藥屬性關聯規則分析Fig.4 Analysis of association rule of Chinese materia medica attribute in anti-depression compound

表1 抗抑郁相關機制Table 1 Anti-depressant mechanisms

圖5 中藥-抗抑郁機制聚類分析及宏觀屬性分布Fig.5 Cluster analysis of TCM-anti-depressant mechanism and macroscopic attribute distribution

3 討論與結語

3.1 抗抑郁中藥復方組方特點

研究發現，逍遙散、柴胡疏肝散、越鞠丸、半夏厚樸湯等經典復方依然被沿用至今，內含經典藥對柴胡-郁金、柴胡-川芎、當歸-茯苓、半夏-陳皮、香附-白芍等，柴胡、茯苓、白芍、郁金、石菖蒲、半夏、川芎、陳皮是其優勢藥物。

抑郁癥多因郁怒、思慮、悲哀、憂愁等七情所傷，導致肝失疏泄、脾失運化、心神失養、臟腑陰陽氣血失調而成[32]，其中肝氣郁結是造成抑郁癥的核心[33]，氣機不暢是該病的基本病機[34]。通過對抗抑郁中藥復方藥物使用頻次分析，結合藥物宏觀屬性研究，可以發現治療該病的藥物多為疏肝解郁、理氣健脾、養血活血之品，因此治療應以疏肝解郁、健脾養心、調氣和血為主要治法。

通過組方有效中藥藥物關聯規則分析（圖3），可以發現臨床針對抑郁癥不同癥狀，對癥治療的一般用藥規律。如患者常表現出因氣郁不舒而導致的頭痛、兩脅脹痛、腹痛等痛癥。而柴胡-川芎是治療少陽頭痛的經典藥對，柴胡辛散行氣，川芎性走散，通達肝經，為氣中之血藥，二者合用有行氣活血之效，可治療因氣郁血瘀所致少陽頭痛。香附-白芍為常用以疏肝開結、柔肝緩急的藥對。白芍養陰柔肝、緩急止痛；香附疏肝理氣、散結止痛，兩藥合用，共奏疏肝緩急之功，治療因氣滯所致兩脅脹痛。當歸甘溫，茯苓甘淡，當歸、茯苓合用可起到益氣解表，緩急止痛的功效，《婦人大全良方》中就以此藥對治婦人傷寒，腹中隱痛[35]。抑郁癥患者常伴隨著胸部滿悶，咽中如有異物梗塞，痰壅中焦，食不下咽，惡心嘔吐等癥。《太平惠民和劑局方》所載“橘皮半夏湯”就以半夏與陳皮配伍，治療脾胃虛弱、寒痰停積、食不下咽、嘔逆惡心[36]。半夏辛開散結，可化痰消痞；陳皮辛散苦降，擅長理氣，二者擅入脾經，配伍使用，半夏得陳皮氣順而痰消，陳皮得半夏而痰除以氣下，共奏行氣健脾、燥濕化痰之功。因而半夏與陳皮的藥對使用頻率較高。柴胡辛散，有調暢氣機、疏肝解郁之效，結合郁金苦寒清降、涼血清心，起到了升降并用、肝脾同調的功效。除此以外，失眠也是抑郁癥的常見癥狀，因而出現了酸棗仁與合歡皮、遠志與合歡花兩對使用頻率較高的藥對。酸棗仁與合歡皮均為中正平和之藥，兩藥相伍，可治療虛煩不眠。遠志有寧心安神之功，合歡花有安神解郁之效，二藥配伍，即可安神，又能解郁，可用于治療心神不寧、情志不遂所致失眠。由此可見，常用藥物及高頻組合的用藥模式可為抑郁癥的對癥治療提供組方依據。

3.2 抗抑郁中藥復方組方特點具有時代性

結合用藥規律在各時間與空間上的分布（圖4），發現因受當時醫學環境以及主流醫家對該病認識的影響，唐及以前多為“肺、脾”二經藥物聯用，宋元時期使用藥物歸“肺、脾”經較多，至明末，受“補土”思想的影響，歸“脾”經中藥用量較為突出，但是“肺、脾”二經之間的聯系出現了弱化的現象。明末至清，關于郁證的相關理論已趨于完善，醫家發現郁證發生與氣機之間存在必然聯系，此時歸“肺、肝”二經藥物合用占比增多。至現代，抑郁癥已經是臨床的常見病癥，中醫各家開始重視并加以系統研究，對抑郁的認識也更加地全面與客觀。

抑郁癥歸屬于中醫學“郁證”的范疇，早在秦漢時期中醫學就有了對郁證的認識。漢代張仲景《金匱要略》中提出了“百合病”“臟躁”“梅核氣”等病名[37]，所描述癥狀與現代抑郁癥相似，認為此類疾病或為熱病之后，余熱耗傷心肺之陰；或為情思不遂，情志內傷亦有得知大病之后，心脾肺陰不足，虛熱擾心所致，并創立了柴胡類方、梔子類方、桂枝類方等一系列治療郁證的經典方藥，被后世醫家廣泛使用。文獻研究發現，雖然唐及以前醫家對郁證已有一些認識，但是相關概念尚未明確，治療用藥遵從前人經驗，這與研究發現本時期用藥多入“脾、肺”經一致。宋元時期，對郁證病因病機的闡釋逐漸詳細，首次提出“七情內郁”的概念[37]，并明確提出了七情內傷是導致抑郁的主要病因[38]。元代朱丹溪在《丹溪心法》中提出“六郁”的病名，并從癥狀、病機、治法方藥等方面做出了詳細的闡釋[39]。補土派代表人物李杲提出“內傷脾胃，百病由生”，認為情志發病可致脾胃內傷，強調脾胃病的治療應調節情志，而情志病的治療亦應調理脾胃。該時期對郁證病因的認識重點由外感逐漸轉為內傷，治療以行氣解郁、瀉火滋陰、調治脾胃、以情治情為主[40]，這可能是該時期“脾、肺”二經用藥較多的原因。明代更加注重通過調理脾經與疏肝解郁來治療郁證。明代虞摶《醫學正傳》中首次提出“郁證”病名，在越鞠丸的基礎上加了陳皮、半夏組成了六郁湯，治從肝脾肺經[41]。明代戴思恭在《推求師意·郁病》中明確提出“郁病多在中焦”[42]，調理脾經運化可以疏導調節情志。明末醫學家趙獻可在五郁之治的基礎上與臟腑密切聯系起來，根據“五郁之中木郁為首”的特點，提出郁證當以治木郁為主。自此，醫家治療郁證更加注重疏肝解郁，這也導致該時期歸肝經藥物使用頻率的增多。清代關于郁證的相關理論已經日趨完善，除重視情志因素也倡導注意外感內傷等諸多因素。清代李用粹《證治匯補》中首次提出五臟郁癥的病名[43]，這與《古今醫統大全》所述臟腑郁證一脈相承，認為與五臟關系密切，打破了單一臟腑的局限，治療郁證藥物的使用更加多樣化。

3.3 抗抑郁中藥復方作用機制研究

研究發現，由古至今，醫家治療郁證始終貫穿的是對“肝、脾”二經的重視。古代醫家很早就認識到腦與消化系統關系密切，《靈樞·脈經》載：“胃足陽明之脈，起于鼻，交頰中……過客主人，循發際，至額顱?！薄鹅`樞·動輸》曰：“胃氣上注于肺，其悍氣上沖頭者……絡腦”[44]，從臟腑絡屬關系中，胃主降濁，脾主升清，在升降之間產生精氣，維持腦的生理功能?！鹅`樞·經脈》載：“肝足厥陰之脈……抵小腹，夾胃”“上出額，與督脈會于巔”，可見肝經之循行上至巔頂，下至胃腸，是腦腸溝通必不可少的通道。李東垣《蘭室秘藏》言：“夫喜怒不節，起居不時，有所勞傷，皆損其氣，氣衰則火旺，火旺則乘其脾土”[45]，提出了七情不節傷氣，繼而乘脾的理論。現代亦有研究表明，肝郁不舒與神經內分泌免疫網絡有明顯的相關性，患者存在外周及中樞的神經內分泌調控紊亂，由此可知，肝具有一定的“神經內分泌免疫網絡”調節機制[46]，這與現代理論中發現的“腦-腸軸”理論基本一致[47-48]。

“腦-腸軸”理論的核心是腸道菌群與中樞神經系統發生復雜的相互作用，研究表明，腸道菌群可通過免疫、內分泌及迷走神經等途徑影響中樞神經系統，實現菌-腸-腦雙向調節，影響大腦功能和行為，而菌群紊亂則會誘發抑郁癥[49]。其對神經系統的影響途徑包括對神經遞質及下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）的調控，對神經細胞的保護，以及介導炎癥的產生[50-51]。通過抗抑郁復方中的中藥與抗抑郁機制之間的相互關系研究發現，抗抑郁中藥主要通過M1、M2、M3、M4、M5 的機制，影響到神經遞質傳導、神經內分泌等與抑郁癥發病密切相關的環節，達到治療疾病的目的，而這些通路均為“腦-腸軸”發揮功能作用的機制通路。中醫理論體系注重整體觀念，組方配伍強調協同互濟，如常見藥對中柴胡與郁金配伍，柴胡可通過M1、M2、M3 發揮抗抑郁作用，郁金可通過M5 發揮作用，二藥配伍，既能增強神經遞質含量、保護神經細胞可塑性，又可改善腸道菌群環境，通過腦-腸軸，發揮功能作用；川芎主要通過M1、M2 機制發揮抗抑郁作用，而柴胡不僅可通過M1、M2 機制，還可通過M3 機制發揮作用，二藥協同綜合干預多條通路，增強了抗抑郁功效；當歸和茯苓都可以通過M1、M2 機制發揮抗抑郁作用，二藥合用，則可發揮協同增效的作用；半夏與陳皮都可以通過M1、M2 機制發揮抗抑郁作用，且半夏還可通過M3 發揮療效，二藥相伍，增強了治療效果；白芍發揮抗抑郁作用與M4 機制關系密切，而香附主要通過M5 機制發揮抗抑郁作用，二藥合用，可改善腸道菌群環境，調節“下丘腦-垂體-腎上腺”軸紊亂，緩解抑郁癥狀。再如抗抑郁復方中逍遙散中茯苓、甘草、當歸可作用于M1、M2 通路，白芍、白術可作用于M4 通路；開心散中茯苓可通過M1、M2 發揮抗抑郁作用，菖蒲可通過M5 機制發揮抗抑郁作用，人參、遠志則可通過M7 機制發揮抗抑郁作用，這些臨床經典抗抑郁復方通過組方配伍，整體調整腸道菌群達到動態平衡，恢復正常的神經傳導，降低免疫炎性反應，促進中樞神經系統功能的恢復，從而達到治療抑郁癥的目的。

研究發現，抗抑郁藥物在中藥屬性如四氣、五味、歸經在時間以及空間上都具備一定的分布規律，抑郁癥可從肝脾論治，且與腦-腸軸相關機制關系密切。通過上述的研究結果，以期為抗抑郁藥物篩選、抗抑郁藥物實驗研究，以及揭示方劑配伍理論的科學內涵等方面提供科學依據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突