含貝母藥材的中藥制劑質量控制研究的思考

王玲玲，王 曙，曲建博，陽長明*

1.國家藥品監督管理局 藥品審評中心，北京 100022

2.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041

貝母來源于百合科貝母屬植物的干燥鱗莖，藥用歷史悠久，《名醫別錄》是較為明確的百合科貝母屬植物以貝母之名入藥的最早記載[1]。貝母具有清熱、化痰、止咳的功效，是治療肺經疾病的要藥，也是常見的中藥材?！吨袊幍洹?020年版收載5 種貝母，分別為浙貝母、川貝母、湖北貝母、伊貝母和平貝母；其中，川貝母來源有6 個基原，伊貝母2 個基原，浙貝母、湖北貝母、平貝母各1 個基原。本文對《中國藥典》1953—2020年版的貝母藥材標準變化及收錄情況、生物堿類成分研究、《中國藥典》2020年版含貝母藥材中藥制劑情況等方面進行分析，以期為含貝母藥材中藥制劑的質量控制研究提供參考。

1 貝母藥材標準

《中國藥典》1963年版首次收錄浙貝母、川貝母為貝母藥材，《中國藥典》1977年版增加了伊貝母、平貝母，《中國藥典》2000年版增加了湖北貝母；《中國藥典》2000—2020年版均收錄上述5 種貝母藥材，其中從2010年版起，川貝母項下收錄了“栽培品”。藥典標準作為貝母藥材質量控制的通用性標準，對貝母藥材的質量控制起著非常重要的作用。但隨著貝母栽培技術的發展，野生品數量減少、栽培品占比上升，貝母的外觀性狀、產地等方面也發生變化，對貝母藥材質量控制提出了更高的要求。

1.1 基原

歷版《中國藥典》收錄的浙貝母、湖北貝母、平貝母、伊貝母的藥材基原未發生變化，但川貝母基原發生變化較大?！吨袊幍洹?963年版收錄的川貝母藥材基原為羅氏貝母Fritillaria royleiHook.和卷葉貝母F.cirrhosaD.Don，《中國藥典》1977—2005年版收錄的川貝母藥材基原為川貝母F.cirrhosaD.Don、暗紫貝母F.unibracteataHsiao et K.C.Hsia、甘肅貝母F.przewalskiiMaxim.、梭砂貝母F.delavayiFranch.，《中國藥典》2010年版收錄的川貝藥材基原增加了瓦布貝母F.unibracteataHsiao et K.C.Hsia var.wabuensis(S.Y.Tang et S.C.Yue) Z.D.Liu, S.Wang et S.C.Chen 和太白貝母F.taipaiensisP.Y.Li；《中國藥典》2015—2020年版的川貝母藥材基原與2010年版相同，均為6 個基原。

1.2 性狀

從大小、外觀顏色分析歷版《中國藥典》貝母性狀變化，伊貝母、湖北貝母性狀基本未發生變化；川貝母在《中國藥典》2010年版中增加了栽培品規格，性狀分別按松貝、青貝、爐貝、栽培品進行描述；浙貝母、平貝母性狀描述發生了變化，顏色描述整體變深。如浙貝母中珠貝由《中國藥典》1985—2015 版的“表面白色”修訂為2020年版的“表面棕黃色至黃褐色，或表面類白色至淡黃色”，浙貝片由《中國藥典》1985—2015年版的“邊緣表面淡黃色，切面平坦，粉白色”修訂為2020年版的“外皮黃褐色或灰褐色，略皺縮；或淡黃色，較光滑。切面微鼓起，灰白色；或平坦，粉白色”。平貝母的大小由《中國藥典》1977年版的“高0.5～0.8 cm，直徑1～2 cm”修訂為1990—2020年版的“高0.5～1 cm，直徑0.6～2 cm”；顏色描述由1977—2010年版的“表面類白色或微棕黃色”修訂為2015年版的“表面黃白色或淺棕色”。

1.3 質量控制

質量控制項目的變化是基于對貝母藥材外在性狀和內在成分認識不斷深入的結果，也是對貝母藥材質量控制要求不斷提高的表現。對比貝母的歷版藥典標準質量控制項目，發現質量控制水平在逐步提高。質量控制項目由《中國藥典》1963年版的性狀、顯微鑒別提高為性狀、顯微鑒別、薄層色譜（TLC）、含量測定等多種質控指標。

《中國藥典》1963—1985年版中貝母藥材質量控制項有性狀、顯微鑒別，浙貝母在1985年版增加了TLC 質量控制項目?！吨袊幍洹?990—2000年版中，除川貝母外，其他貝母藥材質量控制項增加了TLC 鑒別方法，且《中國藥典》2000年版中湖北貝母增加了以湖貝甲素為對照品薄層掃描法的含量測定?！吨袊幍洹?005年版中浙貝母、川貝母、伊貝母檢查項增加了水分、總灰分、浸出物，浙貝母還增加了以貝母素甲和貝母素乙為對照品的高效液相色譜（HPLC）含量測定方法?！吨袊幍洹?010—2020年版中5 種貝母質量控制項均有TLC 鑒別、水分、總灰分、浸出物、含量測定（浙貝母、伊貝母、湖北貝母為HPLC 方法，川貝母、平貝母是紫外-可見分光光度法測定總生物堿）等；《中國藥典》2010年版增補本中對川貝母增加了聚合酶鏈式反應-限制性內切酶長度多肽性（PCR-RFLP）鑒別方法，是5 種貝母中唯一采用PCR-RFLP 技術進行質量控制的品種。

《中國藥典》2020年版收錄了5 種貝母藥材，質量控制項均涵蓋了顯微鑒別、TLC 鑒別、含量測定、浸出物、水分、總灰分，但TLC 鑒別、含量測定的指標成分有所不同，其含量測定的限度要求也不同，見表1。

1.4 功能

對比歷版《中國藥典》對貝母藥材的功能描述，除湖北貝母的功能描述（清熱化痰、止咳、散結）未發生改變外，其他4 種貝母的功能描述均發生了變化?！吨袊幍洹?020年版收錄的5 種貝母均有“清熱、化痰、止咳”的功能描述；此外，浙貝母有“解毒散結消癰”的功能描述，川貝母有“潤肺、散結消癰”的功能描述，平貝母與伊貝母有“潤肺”的功能描述，湖北貝母有“散結”的功能描述。5 種貝母的功能描述在歷版《中國藥典》標準中不斷修訂完善，如：（1）《中國藥典》2020年版中浙貝母功能描述為“清熱化痰止咳，解毒散結消癰”；主要刪去了1963年版中“潤肺”、1985—1995年版中“開郁”的功能描述；（2）《中國藥典》2020年版中川貝母功能描述為“清熱潤肺，化痰止咳，散結消癰”；與2010、2015年版描述一致，2010年版中川貝母的功能描述是對1963—2005年版功能描述的概括；（3）《中國藥典》2020年版中平貝母功能描述為“清熱潤肺，化痰止咳”；在1990年版時將“清肺”修改為“清熱潤肺”；（4）《中國藥典》2020年版中伊貝母功能描述為“清熱潤肺，化痰止咳”；主要是在1995年版時，刪除“散結”的功能描述，將“清肺”修改為“清熱潤肺”。

表1 《中國藥典》2020年版中5 種貝母藥材的指標成分及含量限度Table 1 Index components and content limits of five species of fritillaria in 2020 edition of Chinese Pharmacopoeia

不同貝母的功能略有差異，臨床用藥習慣也不同。川貝母主用于潤肺，浙貝母主用于宣肺，浙貝母的瀉火功能較川貝母強，湖北貝母的祛痰作用較強[2]；伊貝母、平貝母常作為川貝母的代用品在臨床上使用[2]。

2 貝母中生物堿類成分研究

貝母具有清熱、化痰、止咳的功效，生物堿為其主要有效成分之一，常用于呼吸系統疾病的治療。貝母中常見的生物堿有貝母素乙、貝母素甲、西貝母堿、西貝堿苷、貝母辛、湖貝甲素、浙貝甲素等。但不同種類或不同基原的貝母，其生物堿類成分的種類和含量存在差異。

對于生物堿類成分，貝母素甲和貝母素乙是湖北貝母和浙貝母的代表性成分；一般湖北貝母的貝母素乙的含量高于貝母素甲，浙貝母的貝母素甲含量高于貝母素乙，且均含有貝母辛，湖北貝母中含有特有成分湖貝甲素[3-4]。川貝母中生物堿以西貝母堿、西貝母堿苷和貝母辛具有代表性。平貝母中代表生物堿為平貝堿甲、平貝堿乙[5]。

對于生物堿總量，湖北貝母和浙貝母中生物堿含量較高。川貝母中來源于瓦布貝母和川貝母的藥材（以青貝為主）中生物堿含量相對較高，來源于暗紫貝母和甘肅貝母的藥材（以松貝為主）中生物堿含量相對較低，太白貝母和梭砂貝母（爐貝）中生物堿含量居于前兩者之間[6]。伊貝母中生物堿含量與川貝母中青貝相當[6]。平貝母生物堿含量比較低[7]。此外，川貝母基原復雜，不同基原的川貝母，其生物堿類成分也存在一定差異。川貝母中常見的生物堿有西貝母堿、貝母素乙、貝母素甲、貝母辛、西貝母堿苷、梭砂貝母堿、異浙貝甲素等[8]。西貝母堿、西貝堿苷、貝母辛在大多數川貝母中均能檢測出。貝母素乙在瓦布貝母和部分川貝母（栽培品）中含量相對較高，在其他4 種基原中含量較低或基本檢測不到[6]。

結合相關文獻報道[4,7,9]與《中國藥典》2020年版貝母藥材標準中質量控制指標成分，應關注：（1）貝母素乙和西貝母堿為一對差向異構體，在TLC 鑒別中較難分離，川貝母中的暗紫貝母、川貝母、甘肅貝母含有西貝母堿，不含或較難檢測出貝母素乙[9]；而《中國藥典》2020年版川貝母藥材標準的TLC 鑒別以貝母素乙為指標成分進行鑒別，專屬性不強。（2）平貝母中貝母素乙含量極低，采用高效液相色譜-蒸發光散射檢測法（HPLC-ELSD）幾乎檢測不出，采用高效液相色譜-電霧式檢測器法（HPLCCAD）能檢測出平貝母中含量極低的貝母素乙；而《中國藥典》2020年版中平貝母藥材標準含量測定采用紫外-可見分光光度法以貝母素乙為指標成分測定總生物堿含量，該方法的專屬性、可行性和靈敏度值得商榷。

3 《中國藥典》2020年版含貝母藥材中藥制劑情況

3.1 基本情況

《中國藥典》2020年版共收錄82 個含貝母的中藥制劑，含浙貝母的制劑有38 個，含川貝母的制劑有41 個，含平貝母的制劑有3 個，未收錄含有湖北貝母和伊貝母的制劑。其中，《中國藥典》2020年版新增四方胃膠囊、乳康顆粒、苦甘顆粒、消癥丸、銀黃清肺膠囊5 個含浙貝母的中藥制劑，新增金嗓清音膠囊、清降片2 個含川貝母的中藥制劑。

含貝母藥材中藥制劑從劑型分類分析，丸劑有32 個、膠囊劑12 個、顆粒劑11 個、片劑10 個、合劑6 個、散劑4 個、煎膏劑3 個，糖漿劑3 個、酊劑1 個。丸劑數量最多，占比39.02%。

含貝母藥材中藥制劑從適應癥分類分析，呼吸系統制劑63 個、非呼吸系統制劑19 個。呼吸系統制劑數量最多，占比76.83%。

含貝母藥材中藥制劑從適用人群分類分析，適用人群明確可用于兒童的制劑有22 個。

含貝母藥材中藥制劑從入藥方式分析，粉末入藥的制劑57 個（丸劑有30 個，膠囊劑10 個，顆粒劑4 個，片劑9 個，散劑4 個），采用乙醇為溶媒的制劑有14 個，采用水煎煮工藝的制劑有10 個，有1 個制劑為部分粉末入藥、部分乙醇溶媒提取。粉末入藥方式的制劑最多，占比69.51%；其中，丸劑以粉末入藥方式的數量最多。

綜上所述，含貝母藥材中藥制劑中以丸劑數量最多，32 個丸劑中采用粉末直接入藥的制劑有30個（占93.75%）；貝母是清熱、化痰、止咳的良藥，82 個制劑中具有清熱、化痰、止咳等作用的制劑有63 個（占76.83%）；入藥方式中采用粉末直接入藥的制劑最多有57 個（占69.51%），其中有39 個制劑為呼吸系統疾病用藥。

3.2 質量控制

表2 列出了82 個含貝母藥材中藥制劑質量標準對貝母藥材的質量控制情況，由此可知：（1）未針對貝母建立質量控制的中藥制劑多達36 個。（2）建立了顯微鑒別方法的有28 個中藥制劑，均為粉末直接入藥的中藥制劑。（3）建立了TLC 鑒別方法的有27 個，其中含浙貝母的制劑有19 個，含川貝母的制劑有8 個。（4）針對貝母建立了HPLC 含量測定的制劑有5 個，均為含浙貝母的制劑。

表2 82 個含貝母藥材中藥制劑質量標準對貝母藥材的質量控制情況Table 2 Quality control of fritillaria in 82 quality standards for traditional Chinese medicine preparations containing fritillaria

指標成分方面：（1）38 個含浙貝母的制劑中有19 個制劑建立了TLC 鑒別、5 個制劑建立了HPLC含量測定方法。TLC 鑒別中，僅采用對照藥材為對照的制劑有5 個，僅以貝母素甲為對照的制劑有2個，以對照藥材和貝母素甲為對照的制劑有3 個，以貝母素甲和貝母素乙為對照的制劑有3 個，以對照藥材、貝母素甲和貝母素乙為對照的制劑有6 個；HPLC 含量測定指標成分以貝母素甲為對照的制劑有1 個，以貝母素甲和貝母素乙為對照的制劑有4個?？芍?，在含浙貝母制劑的質量控制中，指標成分主要以貝母素甲、貝母素乙及對照藥材為對照，與藥材標準中質控指標選擇一致；（2）41 個含川貝母的制劑中只有8 個制劑建立了TLC 鑒別方法，均以對照藥材為對照；41 個制劑均未建立含量測定方法。川貝母藥材標準中以貝母素乙和西貝母堿為指標成分進行質量控制，但在含川貝母中藥制劑中以對照藥材為對照，制劑指標成分選擇與藥材指標成分不同。

綜上所述，含貝母藥材中藥制劑中，針對貝藥材質量控制整體水平不高，專屬性低，有43.91%制劑未針對貝母藥材建立質量控制項目；含川貝母的制劑中有20 個制劑未針對川貝母建立質量控制項目；含浙貝母的制劑中有13 個未針對浙貝母建立質量控制項目；含平貝母的3 個制劑均未針對平貝母建立的質量控制項目。

4 思考與建議

4.1 固定藥材基原

基原準確是保證藥材質量的基礎，中藥新藥所用藥材應根據藥物研究設計的要求固定藥材基原[10]。中藥制劑所用藥材基原不應隨著《中國藥典》藥材標準中基原的變化而發生變化，如川貝母基原在《中國藥典》2010年版增加了瓦布貝母、太白貝母2 種基原，對于2010年以前上市的含川貝母的中藥制劑，就不應簡單地將瓦布貝母或太白貝母作為川貝母在該制劑中使用。對于臨床試驗研究用樣品，應在臨床試驗前固定藥材基原。若由于藥材資源匱乏等原因確需變更藥材基原的，可參照《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則（試行）》[10]等相關指導原則進行相關研究。

4.2 加強藥材源頭控制，提高質量控制專屬性

藥材質量直接影響制劑的臨床療效和用藥安全，為保證制劑質量穩定可控、安全有效，應加強藥材的源頭控制，包括提高藥材質量控制的專屬性?！吨袊幍洹?020年版共收錄5 種貝母藥材，來源于12 個基原，基原復雜，化學成分亦存在差異（如川貝母不同基原的活性成分含量有明顯差異），可根據中藥材質量研究相關的指導原則進行藥材標準的提高研究，建立藥材內控標準。如川貝母藥典標準中以貝母素乙為對照品的TLC 鑒別，而湖北貝母、浙貝母等貝母中含有貝母素乙，鑒別方法的專屬性較差；川貝母作為貴細類名貴藥材，價格昂貴，市場上摻雜使假的現象較多，應結合川貝母藥材特點，提高川貝母藥材質量控制專屬性。

4.3 重視粉末直接入藥可能引起的微生物污染

貝母藥材粉性大，在貯藏過程中易受潮發霉變質，可能會增加藥材攜帶的微生物污染水平?！吨袊幍洹?020年版收錄的82 個含貝母的中藥制劑中有57 個制劑采用粉末直接入藥，包含30 個丸劑。粉末直接入藥，其攜帶的微生物如不經適當處理會直接影響制劑質量，應重視粉末直接入藥可能引起的微生物污染。為此應嚴格控制入藥粉末的染菌水平，可參考《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則（試行）》[11]等相關指導原則開展飲片清洗等凈制工藝的研究，也可根據研究情況增加除菌處理，建立內控標準，提高飲片質量，確保制劑安全有效。

4.4 完善制劑質量控制

通過分析《中國藥典》2020年版含貝母的制劑質量控制情況，82 個制劑中有43.91%未針對貝母建立專屬性的質量控制項目，建議含貝母藥材中藥制劑質量標準研究中建立針對貝母的專屬性質量控制方法，特別是對含貴細類藥材（如川貝母）的制劑。質量控制指標成分的選擇應重點考慮與臨床功能主治相關的活性成分及專屬性成分，如貝母通常選擇生物堿類成分，但同時應考慮不同基原的貝母其生物堿類成分的差異。質量控制限度的確定應考慮藥材、制劑、臨床用藥有效性之間的關聯性，并結合多批生產數據制定合理的限度或范圍；對于中藥新藥，應根據臨床試驗用樣品的測定結果，制定合理的含量范圍（上、下限）；對于中藥制劑質量標準的研究，可參考《中藥新藥質量標準研究技術指導原則（試行）》[12]、《中藥新藥質量研究技術指導原則（試行）》[13]等相關指導原則開展研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突