美國醫療器械管理類別動態調整機制及其工作思路探究

【作 者】張春青，周良彬，王越，田利，余新華，計雄飛，張輝

1 中國食品藥品檢定研究院，北京市，100050

2 廣東省醫療器械質量監督檢驗所，廣州市，510663

3 國家市場監督管理總局國家標準技術審評中心，北京市，100088

0 引言

2018年8月1日，我國新修訂的《醫療醫療器械分類目錄》正式實施，新分類目錄按照《醫療器械分類規則》制定完成，在一定時期內《醫療器械分類規則》是相對穩定的，為保證醫療器械監管的一致性和連續性提供了技術保障。但是，隨著醫療器械行業的快速發展，新技術、新產品的不斷涌現，在醫療器械產品的生產、經營、使用過程當中，生產企業和監管部門對產品的認識也不斷積累經驗，基于“新信息”，會對產品風險進行重新評估，根據產品風險程度的判斷，對部分產品管理類別進行動態調整，以適應日新月異的行業發展帶來的監管新需求和挑戰，實現醫療器械分類的精準性和科學性。

美國作為醫療器械監管的先行者，其管理類別動態調整機制[1]從1976年建立至今，通過動態調整維持了其醫療器械分類系統的穩定有效運行。研究旨在通過回顧2013—2018年6年間，美國FDA對部分醫療器械風險進行重新論證，實施動態調整的工作思路和具體流程，為我國相關工作提供借鑒和參考。

1 工作基礎和依據

2012年7月9日，美國國會頒布了“食品藥品監督管理局安全與創新法案”（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，FDASIA），對FD＆C法案進行修訂[2]。FDASIA第608(a)節修訂了FD＆C法案第513(e)節，將醫療器械管理類別調整程序的性質由規則制定變更為行政命令，此前管理類別調整文件為規則（Rule），之后則為指令（Order）。FD＆C法案第513(e)(1)(A)(i)節隨后據此更新，規定了發布正式指令的程序，具體來說，在發布行政指令將醫療器械管理類別調整之前，須進行以下操作：①在聯邦公報（Federal Register）中公布管理類別調整的指令草案；②醫療器械分類專業組召開會議；③綜合考慮公眾評論。醫療器械管理類別調整的指令草案必須列出擬定調整的管理類別，以及管理類別調整有效科學證據（valid scientific evidence）的概要，包括使用醫療器械的公共衛生利益，以及該醫療器械風險的性質和發生概率[1]。為了適應這一法規變化，FDA修訂了其分類程序文件21CFR第860部分[3]，納入以上FDASIA最新要求，更新了管理類別調整程序，新增了由FDA主動發起的管理類別調整程序，其管理類別調整程序不再限于對相關請求的回應。

作為管理類別調整依據的FD＆C法案第513(e)(1)(A)(i)條規定，FDA可以通過行政命令，根據“新信息”對醫療器械的管理類別進行調整。其中所指“新信息”一詞包括對原有分類數據重新評估而產生的信息，以及醫療器械原先分類時所沒有的信息。重新評估之前的數據是后續監管行動的基礎，這樣的重新評估是基于新的監管思路或醫療科學的變化。無論數據新舊，根據FD＆C法第513(e)節，用于支持管理管理類別調整的“新信息”必須是“有效科學證據”。如FD＆C法案第513(a)(3)節的和21 CFR第860.7(c)(2)節所定義：有效科學證據來自良好對照研究、部分對照研究、無匹配對照的客觀試驗及研究、由合格專家進行的詳細記錄的案例歷史以及已上市醫療器械的重要使用經驗報告，合格的專家可以據此公平合理地確定醫療器械在其使用條件下的安全性和有效性。所需證據可能由于器械特性、使用條件、警告和其他限制的存在及充分性、使用經驗而有所不同。孤立的案例報告、隨機經驗、缺乏細節而無法進行科學評估的報告以及未經證實的意見，不能被視為體現安全性或有效性的有效科學證據。然而，在識別安全性和有效性值得懷疑的器械時，可以參考這樣的信息。在分類過程中，FDA依靠“有效科學證據”來確定醫療器械監管水平。在管理類別調整過程中考慮的、FDA所依據的“有效科學證據”必須公開提供。公開信息不包括商業機密信息，例如，待批準的上市前審批申請相關內容。

2 工作文件要素

根據“有效科學證據”確定調整產品類別之后，相關決定形成管理類別調整文件面向公眾征求意見后正式發布。不管是作為規則還是指令，管理類別調整文件通常包括以下內容：法規背景、器械信息、管理類別調整影響分析、擬修改的分類條款正文、1995文書削減法案相關內容、參考資料。隨著監管思路的完善，以及信息公開的需要，近年的管理類別調整文件中，對分類理由、討論過程、公眾意見及處理等方面信息的闡述更為詳盡，部分文件根據需要對相關產品的風險識別以及風險控制措施進行了具體的闡述（風險識別和控制措施通常出現在降類文件中，如：體外心臟擠壓器），文件信息豐富程度及篇幅普遍大幅度增加。

面向公眾征求意見的指令草案側重于對調整管理類別的理由進行說明（主要為風險點的論證，如經陰道放置的盆腔器官脫垂用婦科泌尿外科網的分類指令草案中對其風險的詳盡討論），而最終規則/指令則更多篇幅用在說明對所征集意見的處理和解釋，以及產品風險水平的界定和所需管控措施的確認等方面。

3 近年工作成果概況

本小節匯總分析了作為監管方的FDA對高風險產品的整體回顧性審核，經評估后降類產品的落實情況，2013—2018年6年間完成管理類別調整的產品情況。

3.1 2014—2015年對高風險產品的整體回顧性審核

為取得行業發展和市場監管的最佳平衡，促進和加快高風險醫療器械發展和審批，2014—2015年，FDA對當時已上市的、需要上市前審批（PMA）的Ⅲ類高風險醫療器械進行了全面的回顧性審核評估，基于這些產品臨床研究、非臨床數據以及實際臨床表現等信息，評估上市前/上市后數據要求對于其安全性的影響水平，并針對不同情況提出了相應的調整方案[4-5]，其中明確擬由Ⅲ類調整為Ⅱ類的產品有34個[6]，目前僅完成5個（具體見表1），完成率為14.7%。

3.2 2013—2018年管理類別調整情況匯總

FDASIA第608(c)節要求FDA每年公布上年度管理類別調整的器械數量和類型。為符合這一法規要求，FDA官方網站以列表形式給出了從2013年（即FDASIA頒布后的第一個完整年度）開始至今完成管理類別調整的所有器械列表[7]。FDA將在每次管理類別調整完成后更新表格。基于以管理類別調整列表中鏈接的管理類別調整指令，查詢聯邦公報網站[8]以及FDA產品分類數據庫[9]，對產品管理類別調整情況及調整類別經歷的時間等相關信息進行了匯總，具體內容見表2。

如表2所示，2013—2018年，FDA通過發布指令，對25個產品進行了管理類別調整，降類20個，升類5個。截至2019年7月，FDA產品分類數據庫產品總數為6 530，2013—2018年的6年時間調整管理類別產品占比約為0.38%。按照表2的數據統計，從發布擬調整管理類別的指令草案征集公眾意見，到正式發布調整指令，所用時間從6個月到40個月不等，平均為20.5個月（產品升類平均為23.4個月，產品降類平均為19.8個月）。對各產品管理類別調整用時統計表明，不管是升類還是降類，都是一個耗時較長的過程。

4 案例分析

4.1 降類舉例

隨著行業對某一類產品了解的加深，收集到該類產品安全性和有效性相關的數據不斷豐富，FDA從之前對產品逐個評估其風險-收益特征，逐漸總結歸納該類產品共同風險點。在以上工作基礎上，如果產品主要風險可以通過制定并執行該類產品通用的特殊控制措施（必要時，結合一般控制措施）而得以控制，建立合理的安全性和有效性保證，該類產品經過評估后，可從Ⅲ類降到Ⅱ類。如果Ⅱ類產品被認為執行一般控制措施即可建立其安全性和有效性的合理保證，則其管理類別可能被調整為Ⅰ類。本小節以體外心臟擠壓器（DRM）為例，根據產品預期用途，對其風險進行識別和有效控制措施，全面闡釋了管理類別降低的研究論證過程和考慮因素。

表1 2014—2015 年 FDA 對高風險醫療器械回顧性審核中已經完成降類的產品 Tab.1 Reclassified products in FDA's retrospective review of high-risk medical devices

表2 2013-2018年FDA醫療器械管理類別調整情況統計 Tab.2 Summaries of FDA medical device classification adjustments from 2013 to 2018

在分類程序文件21CFR中，關于體外心臟擠壓器的描述是：施用于患者外部的處方器械，可以為電動、氣動或手動，用于在患者心臟區域間歇性地壓縮胸部以在心臟停搏期間提供血液流動。當有效的手動心肺復蘇術（cardiopulmonary resuscitation，CPR）不可能實施時（例如當患者在轉運途中需要持續的CPR，或可以提供有效CPR的醫療人員不足時），體外心臟擠壓器作為手動心肺復蘇的補充使用。

體外心臟擠壓器管理類別調整指令草案[10]中，FDA提出了該類產品的風險主要存在于組織/器官損傷、血流不足、心律失常或電擊、皮膚不良反應四個方面，且現在已有足夠的有效信息來建立特殊控制措施，包括設定醫療器械的特定使用人群、標明使用條件、限定由經過適當培訓人員使用，以及確保醫療器械的完整性能測試等方面的控制措施，從而確保得到足夠的胸部壓縮頻率和深度，充分降低該類器械的風險。FDA認為這樣的特殊控制措施，結合一般控制措施，足以提供合理的安全性和有效性保證。因此，根據FD＆C法案的第513(e)和515(i)節和21 CFR 第860.130節，基于醫療器械的相關新信息，FDA主動提出將該器械管理類別由Ⅲ類降為Ⅱ類。

正式指令[11]中，以主要篇幅闡述了FDA和專業組對公眾意見的回復、產品風險的識別以及特殊控制措施的確定。在面向公眾征集意見的基礎上，經FDA與體循器械專業組的反復討論，并對指令相關內容不斷修改，最終確認該產品的風險已充分識別，制定了針對性的風險控制措施，并作為該產品的特殊控制要求寫入正式指令（體外心臟擠壓器的風險及控制具體內容見表3）。在FDA與專業組就風險識別和控制措施內容取得一致認識，且對公眾意見能作出適當回應與解釋的情況下，FDA認為產品執行一般控制和特殊控制措施可以提供產品安全性和有效性的合理保證，最終確定將該類產品管理類別從Ⅲ類降為Ⅱ類，并發布了該類產品的特殊控制要求。

表3 體外心臟擠壓器類醫療器械風險及控制措施Tab.3 Risks to health and mitigation measures for external cardiac compressor devices

4.2 升類舉例

如果作為“有效科學證據”的新信息顯示，產品現有管控措施不能建立起針對其預期用途的安全性和有效性的合理保證，FDA或相應的專業組會建議啟動產品管理類別調高的工作程序。本小節詳細闡釋經陰道放置的盆腔器官脫垂用婦科泌尿外科網（合成OTP/非合成PAI）產品升類論證分析、征集意見和發布正式調整管理類別指令的過程。

在分類程序文件21CFR中，關于盆腔器官脫垂用婦科泌尿外科網（合成OTP/非合成PAI）的描述是：用于加強骨盆底部軟組織的處方器械。該器械為合成的、非合成的或兩者兼有的多孔植入物。該器械不包括用于其他預期用途的外科網。

該產品管理類別調整指令草案[12]中，以主要篇幅引用大量臨床研究和不良事件數據來作為討論產品安全性和有效性的“有效科學證據”。第一，安全性方面。FDA通過對產品并發癥報道、隨機對照試驗等公開文獻以及不良事件數據等信息的整理分析，明確該類產品存在潛在不合理的疾病或傷害風險，主要在三個方面存在風險，分別是：①術中風險（穿孔、出血）；②手術網在陰道中暴露（在陰道上皮可見手術網，可造成骨盆疼痛、感染、陰道再次出血等，往往需要二次手術）；③手術網在陰道中被擠壓（手術網進入膀胱、直腸等內臟器官，造成骨盆疼痛、感染、瘺管形成等，往往需要二次手術）。第二，有效性方面。FDA對該類產品有效性的資料進行分析后，認為依據現有臨床資料，不能給出該類產品具有比傳統的、非手術網修復方式更有效的結論。基于以上分析，FDA和專業組一致認為這一產品類型的安全性和有效性尚未確定，正面的風險-收益特征（benefit-risk profile）未能建立（即不能確定該類產品帶來的收益高于風險）。根據FD＆C法案第513(a)(1)(C)節和21CFR第860.3(c)節，FDA認為該類產品現有的信息不足以確定一般控制和特殊控制能夠提供安全性和有效性的合理保證，并且考慮其用途對于人生命健康具有重要意義，又具有潛在不合理的疾病或傷害風險，符合法規關于Ⅲ類產品的表述，應將其管理類別調整為Ⅲ類。每個器械應在臨床研究中進行評估，通過與原生組織修復方式進行比較分析，建立其安全性和有效性合理保證，并在相關資料中同提供研究獲得的產品風險-收益特征相關信息。

正式指令[13]中，主要介紹公眾對指令草案的反饋意見和FDA在對各方面意見疑問進行解答的基礎上，確認了一般控制和特殊控制不足以為該類器械提供合理的安全性和有效性保證，而且在產品未建立積極的利益-風險概況的情況下，該類產品的使用表現出潛在不合理的疾病或傷害風險。正式指令最終確定該產品管理類別由Ⅱ類調整為Ⅲ類，并發布了最終的分類規章及PMA要求。

5 總結與展望

按照前文數據的統計分析，美國FDA雖然多年持續執行了醫療器械管理類別動態調整機制，但是實際調整管理類別產品的數量較少，表明FDA醫療器械分類系統具有整體穩定性，監管方和行業相關方都注重保持產品監管要求的長期一致性。同時，對各產品管理類別調整用時統計表明，不管是升類還是降類，都是一個較為耗時的過程。說明管理類別作為對產品監管水平的基本定位，想要對其做出調整，需要在充分收集相關信息、行業各方面充分論證的前提下才能最終得以確認。調整管理類別的工作，不僅要響應行業對產品日益積累不斷加深的認識，對安全性和有效性進行及時的風險評估，也要綜合考慮公共衛生利益和企業合規成本之間更為合理的平衡。最后落實到實際中能夠調整管理類別的產品，都經歷了一個長期的慎重的論證過程。

美國FDA的醫療器械管理類別動態調整機制已經實踐多年，其中專業組和FDA的互動關系和管理類別調整工作程序、分類調整草案和正式文稿的起草與修改、“有效科學證據”的分析確立、管理類別調整論證思路和邏輯等相關內容，在一定程度上可以作為我國醫療器械管理類別動態調整機制建立和完善過程中的參考和借鑒，以建立和完善更加科學的醫療監管體系，使得監管政策和行業產品發展之間建立更加良性的互動關系，不斷促進醫療器械領域的創新和發展，也為優化監管資源配置提供依據，最終為滿足不斷發展的臨床使用需求、為實現健康中國發揮更好的作用。

美國醫療器械管理類別動態調整工作思路是在最新的有效科學證據基礎上，以風險識別和控制為依據，以提供更加合理、有效的產品安全性和有效性保證為目的，行業相關方展開反復討論并取得最終一致。該工作機制經多年實踐，已相對成熟，其程序和工作思路可以作為我國工作參考和借鑒。