醫療器械“注冊人制度”“九宮格管理”模式的探索

【作 者】任賢霖，吳迎梅，蔡爽

上海微創醫療器械（集團）有限公司，上海市，201203

0 引言

多年來，我國醫療器械的注冊與生產兩大環節被“捆綁”在一起，必須由一個主體來完成注冊與生產。這種“捆綁”模式不符合國際發展趨勢，逐漸暴露出對創新的束縛和對產業鏈的鉗制等問題，在一定程度上制約了市場對資源配置的決定性作用，已成為我國醫藥產業“發展不平衡、不充分”的原因之一[1]。

1 醫療器械“注冊人制度”實施背景

1.1 國際監管慣例可借鑒

歐盟：歐盟是實施上市許可持有人制度較早的地區，至今已形成較完善的醫療器械安全治理體系。歐盟對上市申請人提交的所有申請文件經審批機構檢查通過后，申請人才能獲得產品上市許可。獲證后，申請人就成為上市許可持有人，可以委托不同的生產商生產醫療器械產品[2]。

美國：美國FDA對醫療器械的上市監管，按照風險類別進行分類管理，上市申請人通過向監管當局提交上市申請，相應制造商在滿足監管法規要求的前提下，可通過申請使產品上市銷售；在產品上市后，上市申請人可自行生產或將其委托給具有資質的生產企業。

日本：2005年4月生效的修訂版《藥事法》中取消了原有生產許可與上市許可捆綁的模式，正式引入上市許可申請人制度，成為亞洲第一個實行上市許可申請人制度的國家[3]。

1.2 我國頻出政策“組合拳”

2017年3月31日，國務院發布了《關于印發全面深化中國（上海）自由貿易試驗區改革開放方案的通知》[2]，力求優化創新要素的市場配置機制，完善藥品上市許可持有人制度，并允許自貿區內醫療器械注冊申請人委托上海市醫療器械生產企業生產產品。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》[2]，提出加強藥品醫療器械全生命周期管理，推動上市許可持有人制度全面實施，并首次提出了“醫療器械上市許可持有人”的概念及其權利和義務[1]。2017年11月，原國家食品藥品監管總局批復同意落實《全面深化中國（上海）自由貿易試驗區改革開放方案》，實施醫療器械“注冊人制度”的相關工作正式開始推進。

1.3 上海自貿區先試先行

2017年12月7日，原上海市食品藥品監督管理局發布關于實施《中國（上海）自由貿易試驗區內醫療器械注冊人制度試點工作實施方案》，為政策的落地和實施提供了指導方案，在全國引起了極大關注，表明上海率先開始試點醫療器械注冊人制度[2]。2018年7月，“注冊人制度”試點范圍由自貿區擴大至全上海市。符合條件的醫療器械注冊申請人可單獨申請注冊證，既可自行生產，也可委托給有資質和生產能力的生產企業生產，從而實現資源的合理配置，縮短醫療器械上市周期，激發企業內部的創新活力。上海市“注冊人制度”時間里程碑，如圖1所示。

圖1 上海市“注冊人制度”時間里程碑Fig.1 Timeline of“MAH policy”in Shanghai

2 “九宮格管理”模式的核心內涵

“注冊人制度”給企業帶來了新的發展機遇和思考，其目的是鼓勵醫療器械研發創新，推動醫療器械生產專業化，集中有限的優勢資源，尋求更加專業化和集成化的機遇，在現有相對成熟的管理方法中尋找突破，加快產品上市步伐，助力行業形成新的發展業態。“注冊人制度”推進產品上市的核心是在有效實施質量管理體系要求的基礎上，進一步在操作層面對注冊人（下文統稱委托方A）與受托方B的職責與權限分解細化。醫療器械注冊人“九宮格管理”模式，既能滿足內部管理需求，又能符合外部監管要求，對推廣實施該制度具有較大的借鑒意義。

圖2闡釋了委托方A與受托方B之間的關系，即：受托方B為委托方A進行生產服務并持續提供數據反饋，委托方A在過程中的重要節點對受托方B的活動進行監視與測量，并受監管方監督（三方成體）；雙方均需在原管理體系的基礎上，納入“注冊人制度”相關法規和合作協議的要求，運行符合“注冊人制度”要求的新管理體系（三規成系）；雙方通過“人流、物流、信息流”三個方面進行反復交互，確保產品實現全過程受控（三流成渠）。在實施過程中，雙方應始終確保在產品全生命周期內的權限和義務明確，確保過程合規和保障產品質量。

圖2 醫療器械注冊人“九宮格管理”模式Fig.2 Medical device“speed dial management”model

3 “九宮格管理”模式的實施方案

“注冊人”項目確定委托方A和受托方B相關職責和權限，形成適宜的管理體系，運用人流、物流和信息流之間的交互，在委托生產過程中，運行適宜的管理體系，實現在“注冊人制度”下，合作雙方資源配置最大優化并推進產品快速上市。

3.1 聯合三方創建合作共贏關系

醫療器械產品上市及上市后的過程中，“三方”（指監管方、委托方A、受托方B）是有序的共同體，既不會給新模式下的產品監管帶來額外的風險，又能達到傳統監管模式的效果。

（1）委托方和受托方

委托方A作為上市許可持有人對產品質量負主體責任，而受托方B對產品在制造環節中的質量保證負責任。受托方B在制造環節的質量控制，通過多渠道的信息反饋給委托方A以實現雙方之間的信息傳遞和監管。雙方通過交互技術文檔、認可制造能力、共同參與不合格品處理、分配產品放行權限、滿足質量協議相關義務等來進行人流、物流、信息流之間的交互。

（2）監管方與委托方/受托方

委托方A通常作為上市許可持有人受當地藥品監督管理局的監督管理，在“注冊人制度”下，仍保持傳統的監管關系，在質量體系考核、日常監管、飛行檢查、產品抽檢活動中，其主要監管方式為審核員現場檢查、審核證據的提供、審核報告的信息交互。對于受托方B的監管，通過監管方對委托方A所承擔履職情況（委托方A監管受托方B的合規性）的監督查驗間接體現；必要時，跨行政區域監管的合作雙方，也可通過聯合監管實現監管目的。

3.2 融合三規實現管理體系創新

“三規”指法規、體系、協議。

（1）雙方體系優化依據

“注冊人制度”下的管理活動是以質量體系為中心的持續性體系優化活動，是根據新法規的要求及委托方A和受托方B之間的相互約束而不斷完善雙方質量管理體系的過程。

輸入——法規與協議：雙方根據“注冊人制度”的要求形成委托合同及質量協議，明確驗收方法和結算方式，分解雙方在產品實現過程中保證產品質量的職責與義務等。

輸出——升級后的體系：充分整合雙方現有資源，結合法規與協議的要求，形成匹配雙方相應角色的管理體系。

（2）雙方體系優化流程

①職責分解：醫療器械企業獲得上市許可和生產許可必須符合《醫療器械質量管理規范》（簡稱GMP）。依據GMP要求，將委托方A和受托方B的權利義務按以下11個模塊進行職責分解，如圖3所示。

圖3 注冊人項目職責分解Fig.3 Duty decomposition for MAH project

②體系運行：除需自身滿足GMP要求外，委托方A作為產品質量的主要責任人，還需確保受托方B持續滿足GMP及產品質量要求；將GMP、《醫療器械注冊人委托生產質量管理體系指南》、《上海市醫療器械注冊人制度試點工作實施方案》等法規及雙方協議作為輸入，在體系運行過程中形成“綜合評價、日常監督、批準上市放行、供應商管理、管理評審、上市后反饋”等流程性活動作為合規體系的輸出，來確保受托方B持續符合要求。注冊人質量管理體系合規框架，如圖4所示。

圖4 注冊人質量管理體系合規框架Fig.4 MAH quality management system compliance frame

（3）注冊人項目運營實踐

委托方A作為項目研發過程的主體，主導完成產品的設計開發。

①設計開發階段：依據產品生命周期管理流程要求輸出相應的技術文檔（技術文檔包括產品規范、采購規范、原材料質量標準、工藝規范等），輸出結果時間和先后順序參照產品生命周期各階段的要求。

② 設計轉移階段：委托方A輸出的技術文檔作為其知識產權受法律保護。委托方A輸出《委托生產綜合評價報告》。確定受托方B具備完成樣品生產的能力，與之簽訂《委托生產合同》和《委托生產質量協議》。設計轉移過程主要包括：技術轉移與培訓、過程能力確認、試生產結果評估，以委托方A認可《試生產報告》結論為技術轉移活動的終點。

（4）委托生產監測活動

項目運營實踐過程中伴隨著各類監測活動，在批量生產階段的監測通過以下幾種途徑開展：①批次實時監測：產品上市放行前審核；②月度趨勢監測：跟蹤質量水平趨勢；③年度監測：年度受托方審核、年度風險管理評價、委托方管理評審。

3.3 匯合三流形成敏捷交互機制

在完成試生產后，按以下活動逐步實現大規模委托生產。在產品生產階段，主要通過“三流”（指人流、物流、信息流）實現過程交互，人和物都可作為信息的載體相互傳遞。

（1）人員權責無縫對接

為實現高效溝通，雙方各任命一名渠道接口人，在過程中關于需求與變更的建議均由雙方渠道接口人互通，以確保信息準確性。雙方“人流”交互主要內容，如表1所示。

表1 雙方“人流”交互主要內容Tab.1 Content of“personnel interaction”

（2）信息傳遞通全精快

委托方A與受托方B的信息交互是委托生產過程中的基本前提。信息傳遞具備以下主要特征：①通——信息傳遞有效暢通；②全——信息傳遞全面到位；③精——信息傳遞精準明確；④快——信息傳遞及時高效。雙方“信息流”交互主要內容，如表2所示。

表2 雙方“信息流”交互主要內容Tab.2 Content of“information interaction”

（3）物品流通職責分明

物流交互主要體現在原材料采購、不合格品處置及成品交付這些活動中。雙方“物流”交互主要內容，如表3所示。

表3 雙方“物流”交互主要內容Tab.3 Content of“material distribution interaction”

4 結論

“注冊人制度”至今仍處于探索階段。一方面存在著有利于優化資源配置、降低相關主體成本、縮短產品上市周期、進口醫療器械國產化、企業同行在競爭關系中尋求合作等制度優勢[4]；另一方面，在注冊人質量安全責任承擔能力、注冊人產品全生命周期風險管理能力、知識產權保護與委托生產平衡、跨區域委托生產協同監管等方面有待加強[5]。

4.1 “九宮格管理”模式可完善全要素體系，助力形成標準化委托模式

通過識別“注冊人制度”及相應指導原則的要求，在“九宮格管理”模式的基礎上，完善了全要素體系要求，建立了標準化的委托模式，建立了同時適用于雙方的管理體系，形成“注冊人制度”管理金字塔。

圖5 “注冊人”管理金字塔Fig.5 “MAH”management pyramid

4.2 “注冊人制度”可整合全產業資源，助力提升區域性集聚效應

2018年至2019年，監管部門先后出臺京津冀、長三角、廣東省等地的“注冊人制度”互通合作的一系列法規。隨著“注冊人制度”試點擴大至全國范圍，形成區域聚集效應，資源優化配置效應也愈加顯現。“注冊人制度”將有助于醫療器械企業在全國乃至全球業務推廣延伸，助力指數型經濟增長模式轉化。