重癥呼吸衰竭患者心肌損害與ET-1、IL-18、NO水平的關系

吳畏 郭曉鶴 楊飛云 孔令宇 牛麗丹 石金河★

呼吸衰竭是指各種原因引起的肺通氣和/或換氣功能嚴重障礙，以至在靜息狀態下不能維持足夠的氣體交換，導致低氧血癥伴（或不伴）高碳酸血癥，進而引起的一系列病理生理改變和相應臨床表現的綜合征［1］。近年來，大量臨床研究發現，重癥呼吸衰竭患者疾病的發生、發展與細胞因子密切相關［2］。白細胞介素-18（Interlenldne-18，IL-18）是重要的促炎介質，在多種炎性疾病中呈高表達狀態，對炎性疾病及進展有重要作用。內源性一氧化氮（Nitric oxide，NO）是一氧化氮合酶的作用下，由體內精氨酸反應生成，可使內皮細胞增生、凋亡，促進炎性因子產生，導致機體出現慢性炎癥［3］。相關研究發現，內皮素一1（Endothelin 1，ET-1）含量增加可能參與了低氧狀態下肺小動脈痙攣及肺動脈高壓的形成，對重癥呼吸衰竭患者病情的進展具有重要意義［4］。本研究將分析血清ET-1、IL-18 及NO 水平在重癥呼吸衰竭中表達及與心肌損害的相關性進行分析，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月至2020年4月本院收治的120例重癥呼吸衰竭患者設為研究組，其中男69 例，女51 例，平均年齡（66.79±6.93）歲。根據是否發生心肌損傷分為心肌損害組（n=37）：其中男21 例，女16 例，平均年齡（65.71±6.12）歲；非心肌損害組（n=83）：男48 例，女35 例，平均年齡（65.83±6.11）歲。

納入標準：①所有患者均經實驗室檢查、臨床癥狀及體征確診［5］。②臨床資料完整；③本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意。排除標準：①合并肝腎疾病。②合并嚴重感染及惡性腫瘤。③存在急性心力衰竭、惡性心律失常、肺源性心臟病、先天性心臟病及其他心臟瓣膜病等。④臨床及隨訪資料不完整或缺乏準確性者。同時納入52 例同期本院接受健康體檢結果正常者作為對照組。其中男30 例，女22 例，平均年齡（66.73±6.86）歲。各組間一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標

對照組于體檢當日、研究組于入院后次日抽取清晨空腹靜脈血3 mL，置于肝素鋰抗凝管中，在低溫離心機中離心（3 000 rpm，15 min）。取400 μL血漿送檢，采用酶聯免疫吸附測定磷酸肌酸激酶同工酶（reatine phos-phokinase-isoenzyme-MB，CK-MB）、ET-1、IL-8 的水平，試劑盒選擇上海鑫樂生物科技有限公司；應用VIS-723 型分光光度計通過檢測波長550 nm 外的吸光度值間接測定NO 含量；采用酶速率法檢測肌酸激酶（Creatine kinase，CK）；采用全自動生化分析儀心肌肌鈣蛋白（Cardi-ac troponin I，cTnI），檢測試劑盒均購自武漢默沙克生物科技有限公司。操作過程嚴格按照說明書進行。CK-MB、ET-1、IL-8、NO、CK、cTnI 的參考值分別為：1～25 U/L、1.6～3.06 ng/L、8.11～15.53 μg/L、5.69～6.55 μmol/L、30～150 U/L、0.13～0.47 ng/mL［6-11］。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0 軟件進行分析，計數資料以n（%）表示，χ2檢驗；計量資料以（）表示，t檢驗，采用多元Logistic 回歸分析影響重癥呼吸衰竭患者發生心肌損害的危險因素，繪制ROC 曲線分析ET-1、IL-18 及NO 水平對重癥呼吸衰竭患者發生心肌損害的預測價值，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組ET-1、IL-18 及NO 水平比較

研究組ET-1、IL-18 及NO 水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組ET-1、IL-18 及NO 水平比較（±s）Table 1 Comparison of ET-1，IL-18 and no levels between the two groups（±s）

表1 兩組ET-1、IL-18 及NO 水平比較（±s）Table 1 Comparison of ET-1，IL-18 and no levels between the two groups（±s）

組別研究組對照組t 值P 值n 120 52--ET-1（ng/L）4.85±1.36 2.33±0.73 12.585<0.001 IL-18（μg/L）95.52±6.63 11.82±3.71 85.441<0.001 NO（μmol/L）8.72±1.94 6.12±0.43 9.548<0.001

2.2 心肌損害組與非心肌損害組ET-1、IL-18 及NO 水平比較

心肌損害組患者ET-1、IL-18及NO水平顯著高于非心肌損害組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 心肌損害組與非心肌損害組ET-1、IL-18 及NO 水平比較（±s）Table 2 Comparison of ET-1，IL-18 and NO levels between myocardial damage group and non myocardial damage group（±s）

表2 心肌損害組與非心肌損害組ET-1、IL-18 及NO 水平比較（±s）Table 2 Comparison of ET-1，IL-18 and NO levels between myocardial damage group and non myocardial damage group（±s）

組別心肌損害組非心肌損害組t 值P 值n 37 83--ET-1（ng/L）5.11±1.10 3.06±0.45 14.524<0.001 IL-18（μg/L）90.11±12.04 71.12±17.77 5.916<0.001 NO（μmol/L）7.94±2.72 5.41±1.37 6.782<0.001

2.3 影響重癥呼吸衰竭患者發生心肌損害的危險因素分析

通過Logistic 回歸模型分析影響重癥呼吸衰竭患者發生心肌損害的相關因素，得出：CK、CK-MB、cTnI、ET-1、IL-18、NO 為影響重癥呼吸衰竭患者發生心肌損害的單因素（P<0.05）；選取有條件的單因素進一步分析，得出：ET-1、IL-18、NO 異常升高為影響重癥呼吸衰竭患者發生心肌損害的獨立危險因素（P<0.05）。見表3。

表3 影響重癥呼吸衰竭患者發生心肌損害的危險因素分析Table 3 Risk factors of myocardial damage in patients with severe respiratory failure

2.4 ET-1、IL-18 及NO 及三者聯合檢測重癥呼吸衰竭患者發生心肌損害的診斷價值

ROC 曲線得出三者聯合曲線下面積為0.938，以聯合檢測下面積值最大（P<0.05）。見表4、圖1。

圖1 ET-1、IL-18 及NO 及三者聯合檢測重癥呼吸衰竭患者發生心肌損害的診斷價值Figure 1 diagnostic value of ET-1，IL-18 and NO combined detection in myocardial damage in patients with severe respiratory failur

表4 ET-1、IL-18 及NO 及三者聯合檢測重癥呼吸衰竭患者發生心肌損害的診斷價值Table 4 Diagnostic value of ET-1，IL-18 and NO combined detection in myocardial damage in patients with severe respiratory failure

3 討論

現臨床對于重癥呼吸衰竭發病機制尚未為明確，研究發現其與細胞因子及免疫功能紊亂有關［11］。

ET-1 對肺血管及支氣管具有強烈的血管收縮作用，與哮喘急性發作、肝腎綜合征、心肌梗死、急性腎功能衰竭等各種臟器功能不全密切相關。孟承穎等［12］研究發現，HIF-1α 介導血管內皮細胞中ET-1 及其受體表達，參與低氧條件下血管通透性變化。IL-18 是最早命名的趨化因子，是由多種細胞產生的小分子量多肽，可趨化和激活中性粒細胞，并參與中性粒細胞與內皮細胞粘附過程的調節，加重組織損傷。冶秀花［13］通過研究發現，呼吸衰竭時機體產生的IL-18 會導致肝組織產生大量炎癥細胞因子并大量活化，形成級聯效應，引起病變的進展。本研究結果顯示，研究組患者血清ET-1、IL-18 水平顯著高于對照組及非心肌損害人群，說明ET-1、IL-18 水平與患者發生心肌損害有著密切聯系。

NO 是一氧化氮合酶的作用下，由體內L2 精氨酸反應生成，是人體內重要的生物學信使。NO在生理情況下可以松弛支氣管平滑肌，抑制病原微生物生長，防止白細胞粘附、聚集和激活，擴張血管平滑肌；NO 在病理情況下，可在其他因子作用下，介導血管內皮細胞損傷，產生大量NO，形成環式循環，參與炎性反應的過程。近年來，研究發現趨化因子的可溶性小分子多肽物質在呼吸衰竭的炎癥反應中起著重要作用［14］。Demir 等［15］在呼吸衰竭患者研究中發現，NO 水平隨病變程度程度升高而上升，與呼吸衰竭的嚴重程度密切相關。這與本研究結果基本一致，進一步表明NO 水平參與呼吸衰竭引起的心肌損害的過程。

為明確影響重癥呼吸衰竭患者發生心肌損害的危險因素，本研究進行了Logistic 回歸模型分析，結果顯示ET-1、IL-18、NO 異常升高為影響重癥呼吸衰竭患者發生心肌損害的獨立危險因素。這與既往學者研究IL-18、ET-1 水平結果相似，考慮與重癥呼吸衰竭患者體內缺血缺氧性刺激導致患者血象以及臟器功能發生異常改變，引發ET-1、IL-18、NO 水平升高有關［16-17］，進一步提示ET-1、IL-18、NO水平在重癥呼吸衰竭患者發生心肌損害中意義深重。ROC 曲線分析結果進一步提示聯合檢測三指標可作為預測患者心肌損害的有效手段。

綜上所述，血清ET-1、IL-18 及NO 水平與重癥呼吸衰竭患者心肌損害密切相關，臨床工作者可通過加強監測這三項指標，評估疾病進展與預后情況。