腦梗死溶栓后血管再閉塞高危因素及與hs-CRP、APN、TLR4的關系

王杰斌 劉漢臣 張琦

急性腦梗死是高致殘及致死疾病，臨床多采用重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療，但仍有部分患者可出現早期血管再閉塞［1］。目前認為，腦梗死的發生與機體凝血系統平衡、血脂、炎癥反應等過程關系密切［2］。超敏C 反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是臨床應用較多的急性反應蛋白，其水平可一定程度評估動脈粥樣硬化嚴重程度［3］。脂聯素（adiponectin，APN）是脂肪細胞分泌的蛋白質，在血漿中含量豐富，其對動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、內皮細胞功能調節等方面均有一定調節作用［4-5］。Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）是Toll 樣受體家族成員，研究表明，TLR4 在腦缺血后的炎癥反應中發揮重要作用，與腦梗死的發生及發展存在密切聯系［6］。目前仍較少有研究探討hs-CRP、APN、TLR4與腦梗死溶栓后血管再閉塞的關系，鑒于此，本研究將探討血清hs-CRP、APN、TLR4 等指標在預測血管再閉塞中的價值，以期為溶栓后血管再閉塞的預防、治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年2月至2020年5月本院收治的100 例接受靜脈溶栓治療的患者作為研究對象。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》［7］中腦梗死診斷標準；②具有靜脈溶栓適應癥，③在發病后4.5 h 時間窗內進行阿替普酶溶栓治療；④臨床資料完整。排除標準：①其他腦血管病變者；②臨床資料不全者；③入院前接受其他治療方式干預者；④惡性腫瘤患者；⑤合并自身免疫性疾病者。其中男性65 例，女性35 例，年齡（66.91±10.24）歲；血管病危險因素：飲酒者30 例，吸煙者24 例，合并高血壓者43 例，合并高脂血癥者56 例，糖尿病者25 例，冠心病者9 例，房顫者17 例；大動脈粥樣硬化37 例，小血管閉塞39 例，心源性栓塞24 例；入院時國立衛生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評 分 為（11.43±3.85）分。本研究經醫院倫理委員會批準通過，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

①人口學資料：性別、年齡、體質量指數。②血管性疾病危險因素：吸煙史、飲酒史、合并癥（糖尿病、高血壓、冠心?。⒓韧难芗膊〔∈贰＂奂膊∠嚓P資料：發病至接受溶栓治療時間、入院時NIHSS 評分、抗血小板藥物使用、影像學資料。④實驗室檢查指標：收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1C，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyc-erides，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-C）、D-二聚體、血小板計數（platelet count，PLT）、纖維蛋白酶原（fibrinogen，FIB）。

1.2.2 溶栓治療后血管再閉塞［8］

行影像學檢查排除癥狀性顱內出血，溶栓后NIHSS 評分降低≧2 分為血管通暢，在此基礎上72 h內出現NIHSS 評分再次增高≧2 分視為血管再閉塞。根據溶栓治療后血管是否發生再閉塞將研究對象分為血管再通組和血管再閉塞組。

1.2.3 血清學指標檢測

收集入院后當天靜脈血，2 000 r/min 離心10 min 分離血清，采用散射免疫比濁法測定hs-CRP 水平，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司；采用酶聯免疫吸附法檢測血清APN、TLR4 水平，其中APN 試劑盒購自深圳依諾金生物科技有限公司，TLR4 試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰?。所有操作均按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0 進行數據處理，計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以（）表示，行t檢驗，采用Logistic多因素分析影響因素，繪制ROC曲線評價診斷價值，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腦梗死溶栓治療后血管再通組及血管再閉塞組患者臨床資料比較

入組患者發生血管再閉塞24 例，再閉塞發生率為24.00%。

血管再閉塞組及血管再通組患者性別、年齡、體質量指數、血管病危險因素、分型及SBP、DBP、Glu、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C 等參數比較差異無統計學意義（P>0.05）。血管再閉塞組患者溶栓時間窗、入院時NIHSS 評分、D-二聚體、纖維蛋白原及血清hs-CRP、APN、TLR4 水平顯著高于血管再通組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 腦梗死溶栓治療后血管再通組及血管再閉塞組患者臨床資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data between recanalization group and recanalization group after thrombolytic therapy for cerebral infarction［n（%），（±s）］

表1 腦梗死溶栓治療后血管再通組及血管再閉塞組患者臨床資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data between recanalization group and recanalization group after thrombolytic therapy for cerebral infarction［n（%），（±s）］

臨床參數性別n男女 飲酒65 35 χ2/t 值0.472 P 值0.492年齡（歲）體質量指數（kg/m2）血管病危險因素TOAST 分型吸煙高血壓高脂血癥糖尿病冠心病房顫既往服用抗血小板藥物大動脈粥樣硬化小血管閉塞心源性栓塞其他病因原因不明30 24 43 56 25 9 17 17 37 39 24 0.123 0.624 1.264 1.674 0.023 0.541 0.292 0.017 1.681 1.681 3.201 0.903 0.534 0.261 0.196 0.880 0.462 0.589 0.896 0.195 0.195 0.202 0 0溶栓時間窗（min）入院時NIHSS 評分（分）實驗室參數SBP（mmHg）DBP（mmHg）Glu（mmol/L）HbA1c（%）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）D-二聚體（μg/L）PLT（×109/L）FIB（g/L）hs-CRP（mg/L）APN（μg/mL）TLR4（ng/mL）血管再通組（n=76）48（73.85）28（80.00）66.85±9.52 22.63±2.52 25（32.89）20（26.32）33（43.42）41（53.95）20（26.32）7（9.21）15（19.74）15（19.74）25（32.89）30（39.47）21（27.63）0（0.00）0（0.00）140.12±55.26 10.22±3.26 152.12±22.63 88.96±14.12 8.01±2.15 6.33±1.65 5.05±1.24 1.52±0.85 1.01±0.33 2.58±0.96 752.41±142.12 200.12±45.85 3.48±0.57 5.27±1.52 5.85±1.96 3.77±0.52血管再閉塞組（n=24）17（26.15）7（20.00）67.12±8.96 23.01±2.85 5（20.83）4（16.67）10（41.67）15（62.50）5（20.83）2（8.33）2（8.33）2（8.33）12（50.00）9（37.50）3（12.50）0（0.00）0（0.00）189.52±45.63 15.26±4.71 150.12±19.63 82.63±12.45 8.66±5.74 6.85±1.96 5.06±1.01 1.60±0.79 0.98±0.42 2.85±0.89 1084.15±152.12 185.62±38.96 4.52±0.59 8.52±3.71 7.56±2.85 4.56±0.85 3.957 5.893 0.389 1.967 0.827 1.285 0.036 0.409 0.363 1.222 9.803 1.397 7.728 6.208 3.318 5.499 0.001<0.001 0.698 0.052 0.410 0.202 0.971 0.684 0.718 0.225<0.001 0.166<0.001<0.001 0.001<0.001

2.2 腦梗死溶栓治療后血管再閉塞多因素分析

以血管再閉塞作為因變量，以溶栓時間窗、入院時NIHSS 評分、D-二聚體、纖維蛋白原及血清hs-CRP、APN、TLR4 等指標作為自變量進行Logis-tic多因素分析，溶栓時間窗、入院時NIHSS 評分、D-二聚體是腦梗死溶栓治療后血管再閉塞的獨立危險因素（P<0.05）。見表2。

表2 腦梗死溶栓治療后血管再閉塞多因素分析Table 2 multivariate analysis of vascular re occlusion after thrombolytic therapy in cerebral infarction

2.3 hs-CRP、APN、TLR4 預測血管再閉塞的價值分析

ROC 曲線示，血清hs-CRP、APN、TLR4 預測血管再閉塞的曲線下面積分別為0.764、0.774、0.790。見表3、圖1。

表3 hs-CRP、APN、TLR4 預測血管再閉塞的價值分析Table 3 value analysis of hs CRP，APN and TLR4 in predicting vascular re occlusion

圖1 hs-CRP、APN、TLR4 預測血管再閉塞的價值分析Figure 1 value analysis of hs CRP，APN and TLR4 in predicting vascular re occlusion

3 討論

國外現有研究報道，急性腦梗死溶栓治療再閉塞率約為12%～35%［9］，本研究中這一比例為24.0%，符合前人研究報道。本研究結果顯示，溶栓時間窗、入院時NIHSS 評分、D-二聚體是腦梗死溶栓治療后血管再閉塞的獨立危險因素。目前普遍認為，溶栓時間與溶栓治療效果相關，血管再通時間越短，缺血半暗帶的恢復更好。但對于血管再閉塞方面存在一定爭議：國外研究發現，血管再閉塞更易發生在血管開通時間較短的患者中［10］；而國內蘇建等人［11］開展的一項最新研究證實，發病至溶栓時間是血管再閉塞的獨立危險因素，再閉塞患者這一時間明顯大于再通組。本研究與后者研究結果類似，與前者結果存在差異的原因可能與研究樣本不同及溶栓治療方式不同有關。入院時NIHSS 可反映患者腦梗死嚴重程度，NIHSS較高（≧16 分）與靜脈溶栓后血管再閉塞相關［12］，本研究與其研究一致。分析兩者之間的關系，NIHSS 評分較高提示神經缺損程度較大，血管阻塞程度較為嚴重，部分血管極易出現再次阻塞。國外Baik 等人［13］研究發現對于血管阻塞程度較大的患者，進行溶栓治療后部分再通的血管仍易在原閉塞處形成血流剪切力，管腔內殘余的栓子也極易再次堆積阻塞血管。D-二聚體是交聯蛋白的降解產物，其水平可反映機體纖溶能力，在腦梗死初期，機體凝血功能失衡，在血栓形成后體內纖溶蛋白被激活，形成大量D-二聚體，因此其水平與腦梗死患者程度及預后相關。本研究中D-二聚體水平是溶栓后血管再閉塞的危險因素，推測可能為D-二聚體較多說明患者梗死程度較高，后期更易發生血管再閉塞。

目前認為，血脂代謝、炎癥因子、內皮細胞損傷與腦梗死等心腦血管疾病的發生密切相關［14］。hs-CRP 是一種急性時相蛋白，由肝臟合成，參與炎癥反應的發生及發展，在腦梗死患者中存在hs-CRP 水平的明顯升高［15］。APN 是脂肪細胞分泌的多肽，具有抗炎、抗血管內皮增生的作用，腦梗死的發生及發展均伴有血管內皮損傷及炎癥因子的產生，在這一過程中可出現APN 代償性的升高。TLR4是參與免疫反應中的受體物質，在腦梗死發生及發展過程中發揮重要作用。本研究結果顯示，與血管再通患者比較，血管再閉塞患者hs-CRP、APN、TLR4 水平較高。三者均未被納入多因素方程，分析其原因可能為三者均為反映腦梗死嚴重程度的指標，但與其他因素存在交互作用。本研究對三者的預測價值進行探討，結果顯示三者預測預后的曲線下面積均>0.7，提示三者均有一定預測效果。

綜上，腦梗死溶栓后血管再閉塞發生率較高，多種因素與之相關，臨床可根據危險因素評估血管再閉塞風險，另外血清hs-CRP、APN、TLR4 等血清學指標也可一定程度評估血管再閉塞風險，可為臨床提供參考。