動態監測LH、FSH、E2、子宮內膜厚度在排卵障礙性不孕治療前后變化的臨床意義

李賓玲 張麗 趙貝 嚴燴利

排卵障礙是女性不孕的主要原因，發生率約為20%～40%，嚴重影響夫妻和諧與家庭穩定［1-2］。相關研究認為，不孕癥發生與多種因素相關，其中內分泌紊亂是其發生最常見致病因素［3］，故檢測性激素水平具有重要臨床價值。另有學者指出，子宮內膜容受性也是女性不孕癥發生的重要因素［4］，子宮內膜厚度是其重要部分。然而關于促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（Folli-cle Stimulating Hormone，FSH）、雌二醇（Estradiol，E2）、子宮內膜厚度動態監測排卵障礙性不孕（Ovu-latory disorder infertility，ODI）的應用價值及對患者治療結局的預測效能臨床仍處于摸索之中。基于此，本研究嘗試分析動態監測LH、FSH、E2、子宮內膜厚度在ODI 治療前后變化的臨床意義，旨在為臨床實施個體化精準治療提供有效依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2018年6月至2020年6月ODI 患者72 例作為研究對象，平均年齡（30.85±2.04）歲；平均不孕時間（3.62±0.49）年；平均體質量指數（24.18±0.72）kg/m2。本院倫理委員會經審核評議同意本研究，研究對象均知情同意。

納入標準：①均符合《婦產科學》［5］中ODI 診斷標準；②連續監測基礎體溫3 個月均呈單相型；③B 超連續監測>3 個月無成熟卵泡（17～18 mm）或閉鎖卵泡（<5 mm）；④配偶生殖功能正常，不孕時間1～5年。排除標準：①合并子宮肌瘤、子宮內膜異位癥等疾病者；②近4 周內有激素、免疫抑制劑等藥物使用史者；③既往有來曲唑藥物過敏史者；④精神行為異常者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

所有患者均于月經來潮第5 d 開始接受來曲唑（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20133109）輔助排卵治療，5 mg/次，1 次/d，1 個月經周期為1 個療程，共治療3 個療程。治療結束后隨訪3 個月，根據治療結局將72 例ODI 患者分為妊娠組（26 例）與未妊娠組（46 例）。

1.2.2 檢測方法

所有患者均于治療前、治療1 個療程、2 個療程、3 個療程后月經周期第4～5 d 進行以下指標檢測：①空腹取5 mL 靜脈血，靜置32 min 后3 000 rpm 離心12 min，取血清，-70℃低溫保存。采用Autolumo 2000 型全自動化學發光免疫分析儀以電化學發光法測定LH、FSH、E2水平，嚴格參照鄭州安圖生物工程股份有限公司提供儀器及配套試劑盒說明書操作。②采用日立阿洛卡F37 型陰道超聲診斷儀測量子宮內膜厚度，嚴格按照日立醫療（廣州）有限公司提供儀器說明書操作。

1.3 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 22.0 處理數據。計數資料用n（%）表示、χ2檢驗；計量資料以（）描述、t檢驗；采用Spearman 相關系數法分析LH、FSH、E2、子宮內膜厚度與治療結局的關系；采用受試者工作特征（Receiver operating characteristic curve，ROC）曲線分析LH、FSH、E2、子宮內膜厚度對ODI 治療結局的預測價值，聯合預測實施Logis-tic 二元回歸擬合，返回預測概率logit（p），將其作為獨立檢驗變量。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后LH、FSH、E2子宮內膜變化情況

兩組治療前LH、FSH、E2、子宮內膜厚度變化比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組治療1、2、3 個療程后LH、FSH 呈降低趨勢，妊娠組降低幅度大于未妊娠組，E2呈升高趨勢，妊娠組升高幅度大于未妊娠組（P<0.05）；治療1、2、3 個療程后LH、FSH 低于未妊娠組，E2高于未妊娠組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后LH、FSH、E2、子宮內膜厚度變化情況比較（±s）Table 1 Comparison of changes of LH，FSH，E2 and endometrial thickness changes between 2 groups before and after treatment（±s）

表1 兩組治療前后LH、FSH、E2、子宮內膜厚度變化情況比較（±s）Table 1 Comparison of changes of LH，FSH，E2 and endometrial thickness changes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與同組治療1 個療程后比較，bP<0.05；與同組治療2 個療程后比較，cP<0.05。

指標LH（IU/L）n 26 46 FSH（IU/L）26 46 E2（ng/L）26 46子宮內膜厚度組別妊娠組未妊娠組t 值P 值妊娠組未妊娠組t 值P 值妊娠組未妊娠組t 值P 值妊娠組未妊娠組t 值P 值治療前10.41±2.25 10.68±2.41 0.468 0.642 15.18±2.14 15.47±2.05 0.568 0.572 46.69±7.13 45.28±6.29 0.870 0.387 6.22±0.47 6.20±0.50 0.167 0.868治療1 個療程后8.35±1.14a 9.46±1.27a 3.693<0.001 12.61±1.71a 13.87±1.59a 3.143 0.003 78.76±12.34a 62.23±13.06a 5.260<0.001 7.29±0.56a 6.78±0.52a 3.888<0.001治療2 個療程后6.21±1.18ab 8.19±1.29ab 6.447<0.001 10.03±1.62ab 12.38±1.84ab 5.428<0.001 106.52±21.15ab 85.79±16.77ab 4.578<0.001 8.40±0.65ab 7.31±0.57ab 7.407<0.001治療3 個療程后4.76±1.02abc 7.12±1.13abc 8.808<0.001 8.12±1.13abc 10.29±1.47abc 6.511<0.001 162.48±42.25abc 102.21±38.04abc 6.204<0.001 9.71±0.74abc 8.02±0.63abc 10.260<0.001

表2 LH、FSH、E2、子宮內膜厚度與治療結局的關系Table 2 Relationship between LH，FSH，E2，endometrial thickness and treatment outcome

2.2 LH、FSH、E2、子宮內膜厚度與治療結局的關系

Spearman 相關性分析，LH、FSH 與治療結局呈負相關，E2、子宮內膜厚度與治療結局呈正相關（P<0.05）。見表3。

表3 不同時間點LH、FSH、E2、子宮內膜厚度對治療結局的預測價值Table 3 the predictive value of LH，FSH，E2 and endometrial thickness at different time points on treatment outcome

2.3 不同時間點LH、FSH、E2、子宮內膜厚度對治療結局的預測價值

根據兩組不同時間點LH、FSH、E2、子宮內膜厚度繪制ROC 曲線，結果顯示，隨時間推移各指標預測AUC 呈逐漸升高趨勢。見表4、圖1。

圖1 不同時間點LH、FSH、E2、子宮內膜厚度對治療結局的預測價值Figure 1 the predictive value of LH，FSH，E2 and endome-trial thickness at different time points for treatment outcome

3 討論

資料顯示［6-7］，下丘腦-垂體-卵巢軸、神經中樞及其他內分泌腺相互調控是維持女性正常生理周期的重要環節，上述任何一個環節失衡都會導致生殖激素分泌異常，引起女性短暫性或永久性排

卵障礙。LH、FSH 均為性腺激素，由垂體前葉嗜堿性細胞分泌，其中LH 可促使卵母細胞進一步成熟，進而發揮良好促排卵作用；FSH 則是評估卵泡與卵巢發育成熟的有效指標［8-9］。E2屬類固醇激素，其水平隨卵泡生長呈上升趨勢，可促使子宮內膜向增殖期轉變，有效反映女性卵巢儲備功能［10-11］。本研究結果顯示，ODI 妊娠患者治療1 個療程、2 個療程、3 個療程后LH、FSH 低于ODI 未妊娠患者，E2高于ODI 未妊娠患者。結合周念等［12］研究考慮機制可能在于ODI 患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，致使LH、FSH 升高，E2下降，卵巢分泌功能不良，卵巢儲備功能損傷，從而加重排卵障礙，影響治療結局。進一步經Spearman 相關性分析，LH、FSH 與ODI 患者治療結局存在負相關關系，E2與ODI 患者治療結局存在正相關關系，再次佐證了LH、FSH、E2對ODI 患者治療結局具有一定評估價值。

相關研究表明［13-14］，胚胎著床的最佳子宮內膜厚度范圍為9～11 mm，隨子宮內膜厚度降低，女性臨床妊娠率顯著減少。另有學者指出［15］，子宮內膜厚度7 mm 是妊娠成功的必需條件。本研究結果表明，隨治療周期推移，ODI 未妊娠患者子宮內膜厚度不斷增加，但其增加幅度小于ODI 妊娠患者，與王麗等［16］觀點相似，這可能與子宮內膜厚度下降一定程度會抑制卵子排出，改變宮腔內微環境，進而影響子宮內膜容受性，干擾胚胎植入，從而降低妊娠成功率有關。推測動態監測ODI 患者子宮內膜厚度，可為臨床判斷治療結局提供指導依據。然而受測量方法、時間不同、操作者個體誤差等因素影響，子宮內膜厚度單一預測ODI 患者治療結局存在一定局限性，敏感性較低，故本研究嘗試聯合預測模式，結果顯示，治療3 個療程后LH、FSH、E2、子宮內膜厚度聯合預測治療結局AUC 值大于治療1 個療程、2 個療程后，敏感性達91.30%。提示聯合檢測LH、FSH、E2、子宮內膜厚度有望成為臨床ODI 患者來曲唑輔助治療結局的預測手段，有助于指導臨床擬定針對性治療方案。

綜上可知，ODI 患者LH、FSH、E2、子宮內膜厚度明顯異常，其變化情況與治療結局存在顯著相關性，動態監測上述指標可為評估ODI 患者治療效果、預測治療結局提供科學指導。然而，本研究受時間限制，選取樣本量有限，可能造成數據偏差，今后需擴大樣本量，進一步做多中心研究。