梅尼埃病者補體、免疫球蛋白與聽覺前庭功能關系及診斷價值

林紅艷 潘利平 李曉

梅尼埃病（Meniere's Disease，MD）是一種以膜迷路積水為主要病理特征的內耳病，好發于40～60歲女性，發病率約為（16～513）/10 萬，隨病情進展易造成患者耳蝸與前庭毛細胞不可逆損傷，嚴重影響生活質量［1-2］。目前MD 病因尚未完全明確，相關研究認為［3-4］，其與內淋巴管機械阻塞與內淋巴吸收障礙學說、免疫反應學說等密切相關。補體、免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）均為臨床常用免疫指標，可反映機體免疫狀態，但其與MD 患者聽覺前庭功能的相關性臨床缺乏循證支持，有待進一步深入研究。本研究探討補體、Ig 與MD患者聽覺前庭功能關系及診斷價值，旨在為臨床診治提供科學指導。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2017年9月至2020年9月本院收治的102 例MD 患者為MD 組，另選取同期39 例健康人群為對照組。本院倫理委員會經審核評議同意。

納入標準：①MD 組均符合《梅尼埃病診斷和治療指南（2017）》［5］中MD 診斷標準，伴有發作性眩暈、波動性聽力下降、耳鳴和（或）耳悶脹感等臨床表現；②對照組聽覺前庭功能檢查無異常，且未出現上述MD 臨床表現；③所有研究對象均知情同意，并自愿接受聽覺前庭功能檢查。排除標準：①合并前庭性偏頭痛、突發性耳聾、前庭神經炎等疾病者；②近3 個月內有激素類藥物應用史者；③合并肝腎等重要臟器器質性損害者；④青光眼、腦出血發作期者；⑤精神行為異常，近期有自殺或自殘傾向者。

1.2 方法

1.2.1 兩組基線資料收集

采用調查問卷收集年齡、性別、體質量指數、飲酒史、吸煙史、合并疾病等內容，其中體質量指數<18.5 kg/m2為偏瘦；18.5 kg/m2≤體質量指數≤22.9 kg/m2為正常；23.0 kg/m2<體質量指數<26.9 kg/m2為超重；>26.9 kg/m2為肥胖。

1.2.2 兩組聽覺前庭功能檢查

①前庭功能減數值：室溫≤24℃條件下采用法國Synapsys 公司VNG 視頻眼震圖儀及ATMOS 冷熱氣刺激儀進行雙溫試驗，并利用紅外眼震觀察眼震情況。采用最大慢相角速度計算雙溫試驗結果［6］，單側減數值≥20.0%提示一側水平半規管功能低下。②語音頻率：采用丹麥麥迪生公司TIERAⅡ型聽力測試儀進行純音聽閾測試，0.5、1.0、2.0、4.0 kHz 的平均聽閾值是受檢者純音聽閾結果。③聽覺腦干誘發電位（auditory brainstem re-sponse，ABR）Ⅰ～Ⅴ波間歇期［7］：采用美國智聽公司smart EP 聽覺誘發電位儀進行ABR 檢測，強度均設置為100 dB，分別測量低刺激速率（11.0 Hz）、高刺激速率（51.1 Hz）下ABR Ⅰ波與V 波潛伏期，并以各自V 波潛伏期減去Ⅰ波潛伏期獲得Ⅰ～Ⅴ波間歇期。上述指標均取左側和右側平均值。

1.2.3 兩組補體、免疫球蛋白檢測

兩組均于清晨空腹取5 mL 外周靜脈血，常規離心處理［1 200×g離心8 min（離心半徑10 cm）］，取上清液，-20℃冰箱低溫保存。免疫比濁法測定IgA、IgG、IgM、C3、C4，嚴格按照羅氏診斷產品（上海）有限公司提供的試劑盒說明書操作。

1.3 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 22.0 處理數據，計量資料以（）描述、兩組間比較用t檢驗；計數資料用n（%）表示、χ2檢驗；采用Logistic 多因素回歸分析MD 的相關影響因素；采用Pearson 相關系數模型分析補體、免疫球蛋白與聽覺前庭功能關系；繪制受試者工作特征曲線（Receiver operating character-istic curve，ROC）得到曲線下面積（areas under the curve，AUC），檢驗補體、免疫球蛋白對MD 的診斷價值，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料、聽覺前庭功能比較

兩組年齡、性別、體質量指數、飲酒史、吸煙史、糖尿病、血脂異常、冠心病、高血壓分布情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）；MD 組前庭功能減數值、語音頻率、ABRⅠ～Ⅴ波間歇期高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料、聽覺前庭功能比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of baseline data and auditory vestibular function between 2 groups［n（%），（±s）］

表1 兩組基線資料、聽覺前庭功能比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of baseline data and auditory vestibular function between 2 groups［n（%），（±s）］

資料年齡（歲）性別MD 組（n=102）52.64±14.06對照組（n=39）50.94±15.82 t/χ2值0.620 P 值0.536男女33（32.35）69（67.65）15（38.46）24（61.54）0.469 0.494體質量指數（kg/m2）偏瘦正常超重肥胖飲酒史吸煙史合并疾病糖尿病血脂異常冠心病高血壓聽覺前庭功能指標前庭功能減數值語音頻率（dB）ABRⅠ～V 波間歇期（ms）5（4.90）54（52.94）29（28.43）14（13.73）96（94.12）30（29.41）1（2.56）25（64.10）8（20.51）5（12.82）32（82.05）11（28.21）0.571 0.568 3.572 0.020 0.059 0.888 6（5.88）19（18.63）3（2.94）7（6.86）0（0）11（28.21）0（0）1（2.56）1.170 1.545 0.185 0.337 0.279 0.214 0.667 0.562 25.69±7.35 31.69±9.59 0.22±0.07 14.97±3.52 20.05±5.76 0.18±0.05 8.720 7.097 3.261<0.001<0.001 0.001

2.2 兩組補體、免疫球蛋白比較

MD 組C3、C4、IgA、IgG、IgM 高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組補體、免疫球蛋白比較（±s）Table 2 Comparison of complement and immunoglobulin between 2 groups（±s）

表2 兩組補體、免疫球蛋白比較（±s）Table 2 Comparison of complement and immunoglobulin between 2 groups（±s）

組別MD 組對照組t 值P 值例數102 39 C3（g/L）1.47±0.45 0.92±0.26 7.178<0.001 C4（g/L）0.62±0.18 0.31±0.10 10.158<0.001 IgA（mg/L）2.29±0.65 1.72±0.55 4.850<0.001 IgG（g/L）12.64±3.56 9.21±2.34 5.568<0.001 IgM（mg/L）1.73±0.51 1.18±0.32 6.271<0.001

2.3 補體、免疫球蛋白與聽覺前庭功能關系

以MD 組作為源數據，采用Pearson 進行相關性分析，結果顯示，C3、C4、IgA、IgG、IgM 與前庭功能減數值、語音頻率、ABRⅠ～Ⅴ波間歇期呈正相關（P<0.05）。見表3。

表3 補體、免疫球蛋白與聽覺前庭功能關系Table 3 the relationship between complement，immunoglobulin and auditory vestibular function

2.4 MD 影響因素的Logistic 回歸方程分析

以MD 發生情況作為因變量，無賦值為0，有賦值為1；納入C3、C4、IgA、IgG、IgM 作為自變量，應用Logistic 回歸方程分析，結果顯示，將前庭功能減數值、語音頻率、ABRⅠ～Ⅴ波間歇期控制后，C3、C4、IgA、IgG、IgM 仍與MD 發病有關（P<0.05）。見表4。

表4 MD 影響因素的Logistic 回歸方程分析Table 4 logistic regression analysis of influencing factors of MD

2.5 補體、免疫球蛋白對MD 的診斷價值

應用Logistic 二元回歸擬合，結果顯示，C3、C4、IgA、IgG、IgM 聯合診斷梅尼埃病的AUC 為0.945，優于單一診斷。見表5、圖1。

表5 ROC 分析結果Table 5 ROC analysis results

圖1 補體、免疫球蛋白對MD 的診斷價值Figure 1 diagnostic value of complement and immunoglobulin in MD

3 討論

研究已證實［8-9］，內耳具有免疫應答能力，內淋巴囊通過結合抗原刺激，可產生免疫應答。另有研究指出［10］，Ⅲ型變態反應可提高前庭膜通透性，釋放大量血管紋，進而加重膜迷路積水。補體可結合抗原抗體，促進靶細胞溶解，參與Ⅲ型變態反應發生［11］。Ig 可與抗原結合，激活補體，調控細胞吞噬作用，促進信號傳導［12-13］。本研究通過免疫比濁法檢測表明，C3、C4、IgA、IgG、IgM 在MD 患者中高表達，結合趙赫等［14］研究考慮機制可能在于可溶性抗原刺激機體后，促使IgA、IgG、IgM 等抗體產生，而抗體通過結合抗原可誘導大量免疫復合物產生，并在局部或全身毛細血管基底膜蓄積，進而引起抗原抗體反應，刺激補體表達，激活炎癥反應，加重血管通透性，增加水腫、局部缺血、組織損傷發生風險，從而增加膜迷路積水，誘發MD。推測抑制補體、免疫球蛋白表達可能是阻斷MD病理進程的重要機制之一。

另外，相關研究表明［15］，膜迷路積水可累及耳蝸、前庭和半規管，從而引起聽覺與前庭功能損害。學者Cho YS 等［16］觀點還指出，MD 患者患側耳蝸和前庭內淋巴積水比率增加，并與平均純音閾值顯著相關。而前庭功能減數值、語音頻率、ABRⅠ～V 波間歇期是臨床評估聽覺前庭功能常用指標，其表達升高有助于客觀判斷MD 患者耳蝸與前庭功能損傷程度。本研究結果顯示，與健康體檢者比較，MD 患者前庭功能減數值、語音頻率、ABRⅠ～V 波間歇期顯著升高，與楊婉觀點相似，提示MD患者可能伴有聽覺前庭功能障礙。進一步經Pear-son 相關性可知，C3、C4、IgA、IgG、IgM 與MD 患者前庭功能減數值、語音頻率、ABRⅠ～V 波間歇期均存在正相關性，這可能歸因于補體、Ig 水平升高可引起內耳微循環障礙，抑制局部淋巴回流及血液循環，增加膜迷路積水，從而加重膜迷路積水對耳蝸與前庭等器官的刺激，影響聽覺前庭功能，進而在某種程度上參與MD 的發生、發展。最后，經Logis-tic 多因素回歸分析可知，C3、C4、IgA、IgG、IgM 升高是MD 發生的危險因素，再次佐證了補體、Ig 可能在MD 發生、發展中扮演著重要角色。然而補體、Ig 單一診斷MD 存在一定局限性，敏感度均較低，故本研究繪制ROC 曲線，應用Logistic 二元回歸擬合，發現C3、C4、IgA、IgG、IgM 聯合診斷MD的AUC 值大于上述指標單一診斷，且敏感度達到84.31%，特異度為97.44%。由此可見，補體、Ig 聯合檢測對MD 早期診斷具有一定應用價值。

綜上所述，補體、Ig 與MD 患者聽覺前庭功能存在良好線性關系，二者聯合檢測可為臨床MD診斷、聽覺前庭功能評估提供有效輔助手段。但本研究納入樣本量小，且免疫反應是一個復雜過程，有待擴大樣本量，進一步進行多中心研究。