艾拉莫德與來氟米特治療類風濕關節炎對患者骨代謝及血清IgA、IgG、IgM的影響

牛敏，閆美茜，高潔，楊西超，李英

1.西安市紅會醫院風濕免疫內分泌科，陜西 西安 710054；2.西京醫院臨床免疫科，陜西 西安 710032；3.西安國際醫學中心醫院風濕免疫科，陜西 西安 710100

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫性疾病，也是臨床上的常見疾病之一，其主要臨床表現為對稱性、侵略性小關節腫脹和疼痛，常累及多個關節，并隨疾病進展逐漸出現骨組織損傷，導致較高的殘疾發生率[1]。RA多發于中老年婦女，其發病率在我國為0.2%~0.4%，世界范圍內為0.5%~1%[2]。RA對個人和社會都構成重大負擔，個體負擔是由疾病引起的身體機能障礙、生活質量下降以及可能導致的并發癥風險，社會負擔則是對醫療費用及醫療資源的占用[3]。盡早診斷并制定針對性的治療策略對控制炎癥以及預防或減少疾病導致的損害至關重要。然而RA的發病機制仍不清楚，臨床上通常使用非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、抗風濕藥和生物制劑等藥物達到緩解疼痛、延遲關節組織的破壞以及保護其他器官不受損害的目的[4]。艾拉莫德具有抗炎、抗骨吸收、抑制免疫球蛋白和細胞因子的功能，臨床上已用于RA治療。來氟米特是一類免疫調節劑，臨床上廣泛用于RA的治療。本研究探討分別使用艾拉莫德與來氟米特治療RA對患者骨代謝和血清免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、IgG、IgM的影響，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年12月在西安市紅會醫院就診且符合以下納入和排除標準的128例RA患者，采用隨機數表法分為觀察組與對照組，每組64例。觀察組中男性29例，女性35例；年齡30~64歲，平均(48.16±10.26)歲；身體質量指數(body mass index，BMI)為18.05~23.92 kg/m2，平均(21.18±1.87)kg/m2；病程1~11年，平均(6.27±3.21)年。對照組中男性31例，女性33例；年齡32~65歲，平均(49.08±11.13)歲 ；BMI為18.12~23.87 kg/m2，平 均(22.04±1.94)kg/m2；病程1~12年，平均(6.57±3.35)年。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，且相關患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①依據《類風濕關節炎診斷與治療指南》[5]確診為RA患者，影像學顯示骨質侵蝕或骨質脫鈣；②級積極配合按照要求治療者。排除標準：①其他自身免疫類疾病患者；②伴心、肝、腎等器官功能不全者；③對本研究藥物過敏；④入組前1個月有藥物治療史者；⑤妊娠期婦女；⑥合并惡性腫瘤患者。

1.3 治療方法 兩組患者均給予對癥治療，包括甲氨蝶呤[上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，10 mg/(次·周)]、止痛藥、鈣補充劑等。對照組給予來氟米特(美羅藥業股份有限公司，國藥準字H20080047)治療，20 mg/次，1次/d。觀察組給予艾拉莫德(先聲藥業有限公司，國藥準字H20110084)，25 mg/次，2次/d。兩組患者均治療6個月。

1.4 觀察指標與檢測方法 分別于治療前后抽取兩組患者空腹狀態下靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min后收集血清。①關節恢復情況：統計兩組患者治療前后晨僵時間、關節觸痛數(tender joint count，TJC)及腫脹數(swollen joint count，SJC)，采用魏氏法測定兩組患者治療前后紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)；②疼痛情況：采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評估兩組患者治療前后疼痛水平，從無痛到中度疼痛分為0~10分，分值越高疼痛越嚴重；③關節活動情況：根據疾病活動評分(disease activity score 28，DAS28)評價RA的活動指標，計算公式：DAS28=0.56×SQRT(TJC)+0.28×SQRT(SJC)+0.70×In(ESR)+0.014×(VAS)，DAS28≤2.60分為緩解期，2.60分5.10分為高度活動期；④骨代謝指標：采用酶聯免疫吸附法使用相應試劑盒(上海晶抗生物工程有限公司)測量血清骨鈣素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(total-type I collagen N-terminal propeptide，T-PINP)、β 膠 原 降 解 產 物(β-crosslaps，β-CTX)、25羥維生素D[25(OH)D]含量；⑤炎癥相關指標：采用酶聯免疫吸附法使用相應試劑盒(上?？道噬锟萍加邢薰?測定血清炎癥因子[白細胞介素1β(interleukin 1β，IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)]含量；⑥免疫相關指標：使用全自動生化分析儀(美國貝克曼，AU5800)利用免疫透射比濁法測量血清IgA、IgG、IgM水平；⑦統計兩組不良反應發生情況。

1.5 療效評價 依據DAS28評分改善程度對治療效果進行評價[6]，治療前后DAS28評分差>1.20分為顯效；1.20≥治療前后DAS28評分差>0.60分認為有效；0.60≥治療前后DAS28評分差認為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。

1.6 統計學方法 應用SPSS20.0統計學軟件分析處理-所得數據，計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的疾病相關指標比較 治療前，兩組患者的晨僵時間、TJC、SJC、ESR、VAS評分、DAS28評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的晨僵時間、TJC、SJC、ESR、VAS評分、DAS28評分與治療前相比均降低，差異有統計學意義(P<0.05)，但兩組患者間比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組患者的治療效果比較 觀察組和對照組患者的治療總有效率分別為73.44%、65.63%，差異無統計學意義(χ2=0.922，P=0.377>0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后的疾病相關指標比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的疾病相關指標比較(±s)

注：與同組治療前比較，a P<0.05。

組別 例數 晨僵時間(min)VAS評分TJC(個)SJC(個)ESR(mm/h)DAS28評分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組64118.25±32.2957.28±16.53a7.48±1.252.36±0.64a7.48±1.862.21±0.63a5.75±1.491.25±0.36a65.46±8.7532.59±5.86a5.23±0.863.62±0.45a對照組64116.27±30.3861.27±18.46a7.53±1.312.59±0.76a7.52±2.012.43±0.72a5.68±1.571.34±0.40a63.15±9.4234.24±6.88a5.21±0.793.71±0.56a t值0.3571.2880.2211.8520.1171.8400.2591.3381.4371.4610.7541.002 P值0.7220.2000.8250.0660.9070.0680.7960.1830.1530.1470.4530.318

表2 兩組患者的治療效果比較(例)

2.3 兩組患者治療前后的骨代謝指標比較 治療前，兩組患者的BGP、T-PINP、β-CTX、25(OH)D水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的BGP、T-PINP、25(OH)D與治療前相比均升高，β-CTX水平與治療前相比降低，且觀察組患者的上述指標變化程度明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療前后的炎癥因子指標比較 治療前，兩組患者的IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的IL-1β、IL-6、TNF-α水平與治療前相比均降低，且觀察組患者上述指標明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.5 兩組患者治療前后的免疫指標比較 治療前，兩組患者的IgA、IgG、IgM水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的IgA、IgG、IgM水平與治療前相比均降低，且觀察組患者上述指標明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

2.6 兩組患者的不良反應比較 治療后，觀察組患者的不良反應總發生率為9.38%，明顯低于對照組的23.44%，差異有統計學意義(χ2=0.434，P=0.510<0.05)，見表6。

表3 兩組患者治療前后的骨代謝指標比較(±s，ng/mL)

表3 兩組患者治療前后的骨代謝指標比較(±s，ng/mL)

注：與同組治療前比較，a P<0.05。

組別 例數BGPT-PINPβ-CTX25(OH)D治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組6419.35±4.5828.75±5.11a22.75±7.4945.38±9.24a0.85±0.240.44±0.12a13.52±2.4819.13±4.58對照組6420.08±4.6125.27±6.13a22.31±7.2631.85±8.75a0.87±0.260.65±0.20a13.43±2.4216.32±4.21 t值0.8993.4880.3378.5060.4527.2030.2083.613 P值0.3710.0010.7360.0010.6520.0010.8360.001

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子指標比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子指標比較(±s)

注：與同組治療前比較，a P<0.05。

組別 例數IL-1β(μg/L)IL-6(pg/L) TNF-α(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組640.84±0.250.31±0.08a185.72±22.51143.58±15.27a13.39±3.174.85±1.26a對照組640.88±0.280.44±0.11a182.34±19.28166.24±16.28a13.58±3.327.52±1.65a t值0.8537.6460.9128.1222.07410.289 P值0.396<0.050.363<0.050.040<0.05

表5 兩組患者治療前后的免疫指標比較[(±s)，g/L]

表5 兩組患者治療前后的免疫指標比較[(±s)，g/L]

注：與同組治療前相比，a P<0.05。

組別 例數IgAIgG IgM治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組643.79±1.182.33±0.67a16.52±2.4112.72±2.67a1.92±0.361.45±0.31a對照組643.65±1.142.92±0.84a16.64±2.2815.24±2.34a1.94±0.421.76±0.34a t值0.6834.3930.2895.6780.2895.390 P值0.4960.0010.7730.0010.7730.001

表6 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

RA可發生在任何年齡，但最常見于40~70歲的人群[7]。盡管RA也涉及多種器官系統病變，但目前普遍認為關節炎是其主要損害機制[8]。來氟米特是RA的常用藥物，在肝臟代謝后轉化為具有抗炎和免疫調節特性的活性代謝產物，主要通過阻斷限速酶來選擇性抑制嘧啶的從頭合成。由于活化T細胞在RA的發展過程中迅速增殖且這一過程涉及嘧啶的從頭合成，因此來氟米特可通過阻止嘧啶的生成以及隨后的DNA合成來抑制T細胞增殖。艾拉莫德可直接抑制免疫球蛋白和多種炎性細胞因子的產生，還可以促進骨骼形成并抑制骨骼吸收。許多臨床研究報告了艾拉莫德單一療法、聯合療法以及作為附加療法的有效性和安全性[9-10]。在本研究中，兩組患者均具有較高的治療總有效率，能顯著改善臨床癥狀，降低VAS和DAS評分，表明兩種藥物均能有效治療RA。而觀察組不良反應發生率低于對照組，表明艾拉莫德用于治療RA具有更好的安全性，與田新平等[11]研究相似。

RA患者骨代謝異常是導致疾病進展的重要原因。正常情況下，成骨細胞與破骨細胞相互作用維持骨代謝平衡。BGP和T-PINP是成骨細胞降解產物，兩者能反應成骨細胞的活性以及成骨速率，而β-CTX是破骨細胞骨代謝產物，能反應機體骨吸收狀態[12]。25(OH)D是評估維生素D的主要指標，其是骨形成的關鍵物質。在本研究中，治療后，觀察組患者BGP、T-PINP、25(OH)D水平高于對照組，β-CTX水平低于對照組，表明艾拉莫德能有效改善骨代謝狀態。這可能是由于艾拉莫德能影響基質蛋白酶對骨質的侵襲，抑制破骨細胞分化，從而減少疾病造成的骨損害[13]。劉昌鏈等[14]報道艾拉莫德用于治療RA可有效促進骨細胞形成，同時抑制骨破壞，從而改善臨床病癥減少關節受累情況，本研究結果與其一致。

炎癥反應在RA的發生發展中起著重要作用，其中滑膜炎是基本病理表現之一。IL-1β能介導滑膜炎癥反應，導致骨破壞，加重骨損害從而推進疾病發展[15]。IL-6能活化T淋巴細胞，促進滑膜細胞增生。據報道，IL-6水平與DAS28評分呈正相關[16]。TNF-α是由炎癥相關細胞產生的炎癥因子，在RA病理過程中起級聯作用。研究表明，抑制TNFF-α活性可有效治療RA[17]。在本研究中，觀察組患者炎癥因子水平低于對照組，這可能是因為艾拉莫德能抑制NFF-κB誘導的滑膜細胞凋亡，從而減少炎癥因子分泌[18]。

IgA、IgG、IgM是機體免疫的重要組成部分，其水平能反應RA疾病狀況。據報道，IgA、IgG、IgM與RA疾病程度相關，可作為RA診斷輔助指標[19]。對RA的研究表明，機體會針對結構改變的IgG抗原生成抗體，發生自身免疫導致一系列變態反應。本研究中，治療后，觀察組患者IgA、IgG、IgM水平顯著低于對照組，表明艾拉莫德能抑制免疫反應，進而降低患者疾病造成的損傷。毛小紅等[20]報道艾拉莫德能有效降低RA患者IgG水平，且對高IgG水平患者改善更明顯，本研究結果與其相似。

綜上所述，艾拉莫德與來氟米特治療RA均能有效減輕臨床癥狀，降低患者疼痛和DAS28評分，但艾拉莫德在促進骨形成、抑制骨吸收，改善炎癥反應以及免疫功能方面具有更大優勢，且具有較好的安全性，突出表明艾拉莫德用于治療RA的潛在價值。